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GMS German Medical Science — an Interdisciplinary Journal

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)

ISSN 1612-3174

Risiko, Risikobewertung und Risikokompetenz in der Toxikologie

Diskussionspapier Sonderausgabe: Risikokompetenz

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  • corresponding author Ralf Stahlmann - Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Berlin, Deutschland
  • Aniko Horvath - Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Berlin, Deutschland

GMS Ger Med Sci 2015;13:Doc09

doi: 10.3205/000213, urn:nbn:de:0183-0002130

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/gms/2015-13/000213.shtml

Eingereicht: 2. Dezember 2014
Überarbeitet: 4. Mai 2015
Veröffentlicht: 9. Juli 2015

© 2015 Stahlmann et al.
Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). Lizenz-Angaben siehe http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.


Zusammenfassung

Das Verständnis der toxischen Wirkungen von Stoffen setzt ein gutes Verständnis der Physiologie bzw. Biochemie voraus. Das häufig beschriebene mangelnde Verständnis in der Bevölkerung für die Pharmakologie und Toxikologie beruht deshalb zu einem großen Teil auf den mangelnden Kenntnissen der erforderlichen Grundlagen. Toxische Wirkungen sind dosisabhängig, die Einschätzung von Risiken durch toxische Stoffe setzt also quantitatives Denken voraus. Da öffentliche Diskussionen aber fast immer die quantitativen Aspekte weglassen, werden von Laien Dosis-Wirkung-Beziehungen kaum beachtet. Ein wesentlicher Grund liegt auch in der Tatsache, dass die Expositionen in extrem niedrigen Konzentrationen erfolgen, diese Mengen aber nicht mit den menschlichen Sinnen erfasst werden können. Sie sind nur intellektuell nachvollziehbar. Häufig sind die Grenzwerte im Niedrigexpositionsbereich allerdings auch wissenschaftlich umstritten. Gleichzeitig besteht eine weit verbreitete Ignoranz gegenüber bekannten Gefahren.

Eine Stärkung der Risikokompetenz bei Laien wird sich deshalb zunächst darauf beschränken müssen, für die vorhandenen Probleme ein stärkeres Bewusstsein zu schaffen.

Schlüsselwörter: Toxikologie, Grundlagenkenntnisse, Dosis-Wirkung-Beziehungen, niedrige Konzentrationen, bekannte Risiken, Problembewusstsein


Einleitung

Mögliche toxikologische Risiken werden in unserem Alltag vielfach diskutiert. Sie bestimmen häufig die Schlagzeilen in den Medien und erzielen so eine große Verbreitung. Die damit verbundenen Ängste bei weiten Teilen der Bevölkerung werden nicht selten instrumentalisiert, um andere Zwecke zu verfolgen. Für die Medien ist die damit verbundene erhöhte Aufmerksamkeit und Verbreitung ein wesentliches Ziel und politische Themen werden nicht selten mit vermeintlichen toxikologischen Risiken „gewürzt“, um entsprechende Interessen durchzusetzen. In diesem Beitrag sollen zunächst einige Anmerkungen zur Erkennung und Bewertung toxikologischer Risiken gemacht werden, damit verständlich wird, warum so häufig in öffentlichen Diskussionen die notwendige Risikokompetenz vermisst wird. Auf einen ausführlicheren Beitrag zur toxikologischen Risikoabschätzung sei an dieser Stelle hingewiesen [1].


Mangelndes Verständnis pharmakologisch-toxikologischer Wirkungen

Die Pharmakologie/Toxikologie befasst sich überwiegend mit den erwünschten bzw. den unerwünschten oder schädlichen Wirkungen chemischer Stoffe auf Lebewesen. Eine wichtige Aufgabe des Faches besteht in der Aufklärung der Wirkungsmechanismen, d.h. der Wechselwirkung zwischen dem chemischen Stoff und den für die Wirkung relevanten biologischen Strukturen auf molekularer Ebene. Das Verständnis der toxischen Wirkungen von Stoffen setzt daher zunächst ein gutes Verständnis der Physiologie bzw. Biochemie voraus. Wie wirkt ein „Gift“, wie wirkt ein Arzneistoff?

Das häufig beschriebene mangelnde Verständnis in der Bevölkerung für die Pharmakologie und Toxikologie beruht sicher zu einem großen Teil auf den mangelnden Kenntnissen der erforderlichen Grundlagen. Sowohl pharmakologische als auch toxikologische Fakten werden daher häufig nicht verstanden. Die Entwicklung und der Einsatz von Immunsuppressiva ist zum Beispiel eine zwingende Voraussetzung für die Transplantationsmedizin. Die chirurgische Tätigkeit ist von einem Laien jedoch offenbar eher nachvollziehbar, als die Wirkungsmechanismen der Immunsuppressiva, da dies zumindest Basiskenntnisse über die Funktion des Immunsystems voraussetzt. Als Konsequenz werden die medizinischen Fortschritte in diesem Bereich eher der Chirurgie zugeordnet als der Pharmakologie und nicht als interdisziplinärer Erfolg verstanden.


Bedeutung des quantitativen Denkens in der Toxikologie

Pharmakologisch-toxikologische Wirkungen sind dosisabhängig. Das Risiko für eine toxische Wirkung steigt mit zunehmender Exposition. Die Einschätzung von Risiken durch toxische Stoffe setzt also quantitatives Denken voraus. Dies hat Paracelsus vor Jahrhunderten mit seinem berühmten Satz von der Dosisabhängigkeit der Wirkungen bereits klar formuliert. In entsprechend hohen Mengen sind alle Stoffe „giftig“, und andererseits sind alle Stoffe in niedrigeren Mengen „ungiftig“. Die öffentlichen Diskussionen zeigen aber, dass die quantitativen Aspekte fast immer ignoriert werden. Ein wesentlicher Grund, weshalb z.B. in den Medien Mengen- bzw. Konzentrationsangaben vermieden werden, liegt wohl in der Tatsache, dass die Expositionen oftmals in extrem niedrigen Konzentrationen erfolgen (Mikrogramm-, Nanogramm- oder sogar Pikogrammbereich). Diese Mengen können nicht mit den menschlichen Sinnen erfasst werden, sie sind nur theoretisch, intellektuell nachvollziehbar. Da im Alltag diese Konzentrationen praktisch keine Rolle spielen, können wahrscheinlich die wenigsten Laien etwas damit anfangen.

Öffentliche Diskussionen über erhöhte Konzentrationen von „Dioxinen“ und anderen Kontaminanten in Lebensmitteln wurden vor einigen Jahrzehnten nicht geführt. Den wenigsten Verbrauchern dürfte klar sein, dass zum Beispiel „Dioxine“ als ubiquitär verbreitete Substanzen schon immer in unserer Umwelt und in fetthaltigen Lebensmitteln vorhanden waren, der analytische Nachweis derartiger Stoffe im Pikogrammbereich jedoch erst seit den 1980er Jahren möglich bzw. mit vertretbarem Aufwand routinemäßig durchführbar ist.

Ein Pikogramm pro Gramm – oder auch 1 ppt (parts per trillion) – beschreibt ein Verhältnis von 1:1012. Übertragen auf eine Entfernung entspricht dieses Verhältnis weniger als einer Haaresbreite (0,04 mm) im Verhältnis zum Erdumfang von ca. 40.000 km. Um es noch bildlicher zu beschreiben: ein Stück Würfelzucker von durchschnittlich fünf Gramm ist mit den heutigen Analyseverfahren nach Auflösung und gleichmäßiger Verteilung im Bodensee mit einer Oberfläche von 535 Quadratkilometern und einem Wasservolumen von 48 Kubikkilometer nachweisbar [2].


Ermittlung von Grenzwerten und der damit verbundenen Diskussion

Die englischen Begriffe hazard und risk bezeichnen in der Toxikologie völlig unterschiedliche Gegebenheiten. Die Gefährdung (hazard) ist qualitativ zu verstehen und kann angewandt werden, wenn ein Stoff ein Potenzial für eine bestimmte toxische Wirkung hat. Andererseits ist das Risiko (risk) ein quantitativ zu verstehender Begriff. Er bezeichnet eine definierbare Größe, nämlich die Inzidenz einer unerwünschten Wirkung bei einer bestimmten Exposition. Dies geschieht auf der Basis von Humandaten und beschreibt damit retrospektiv eine Situation, in der ein Schaden für den Menschen bereits eingetreten ist. Eine Prävention ist also auf diesem Wege nicht möglich.

In der Toxikologie muss damit zwischen zwei Vorgehensweisen unterschieden werden: zum einen die medizinische Risikoabschätzung und zum anderen der präventive Ansatz zur Gefährdungsminimierung. Beide dienen letztlich dazu, Gefahren für die Gesundheit des Menschen zu reduzieren bzw. sie abzuwehren. Bei der Risikoabschätzung kann eine Dosiswirkungsbeziehung bzw. eindeutige Inzidenz angegeben werden, beim präventiven Ansatz wird ein Bereich abgeschätzt unterhalb dessen eine Gesundheitsgefährdung ausgeschlossen werden kann oder als „akzeptabel“ angesehen wird. Da bei diesem Prozedere in den meisten Fällen von tierexperimentellen Daten ausgegangen und extrapoliert wird, kommen (Un-)Sicherheitsfaktoren zum Einsatz, die willkürlich gewählt werden.


Risikoabschätzung auf der Basis von Humandaten

Im Bereich der Arzneimitteltoxikologie haben die tierexperimentellen Daten eine hohe Bedeutung, indem sie in der Regel das Potenzial für bestimmte adverse Wirkungen offenlegen. In der klinischen Prüfung können dann solche Wirkungen gezielt beachtet werden. In späteren Phasen der Arzneimittelprüfung stellen heute prospektive, randomisierte und nach Möglichkeit doppelblind durchgeführte Studien die Grundlage zur Erkennung von erwünschten und unerwünschten Wirkungen dar. Angesichts der limitierten Anzahl von Patienten in klinischen Prüfungen können im Rahmen der Phase-I-, -II- und -III-Untersuchungen selten auftretende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen nicht erkannt werden. Gelegentlich werden aus diesen Gründen Arzneimittel nach der Markteinführung aber wieder aus dem Handel genommen oder die entsprechenden Warnhinweise auf mögliche Risiken werden verstärkt.

In zunehmendem Maße werden heute zum Beispiel für Arzneistoffe mit einem teratogenen Potenzial „Pregnancy Registries“ eingerichtet, in denen auf kindliche Fehlbildungen geachtet wird. Hier werden meist Frauen prospektiv registriert, wenn eine unbeabsichtigte Arzneimitteleinnahme in der Frühschwangerschaft erfolgte, also in den ersten Wochen, wenn eine Frau oft noch nicht weiß, dass sie schwanger ist. Als Beispiel soll hier auf Topiramat hingewiesen werden. Es ist ein relativ neues Antiepileptikum, das auch zur Migräneprophylaxe zugelassen ist.

Seit Jahrzehnten ist die teratogene Wirkung vieler Antiepileptika beim Menschen bekannt. In der präklinischen Prüfung zeigte auch Topiramat ein teratogenes Potenzial bei drei Spezies (Maus, Ratte, Kaninchen). Allerdings treten diese Wirkungen bei sehr unterschiedlichen Dosierungen auf, die alle deutlich über den humantherapeutischen Dosierungen liegen. Die Befunde sind darüber hinaus schwierig zu interpretieren, weil gleichzeitig toxische Wirkungen am trächtigen Tier auftreten („Maternaltoxizität“). Unklar war daher zunächst, ob diese experimentellen Befunde für den Menschen bedeutsam sind (Tabelle 1 [Tab. 1]). Im North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry (NAAED) wurde in den Jahren nach der Zulassung jedoch eine Häufung von kindlichen Fehlbildungen beobachtet. Bei Kindern nach pränataler Topiramat-Exposition lag die Inzidenz für Lippen- bzw. Gaumenspaltbildungen bei 1,2%, für andere Antiepileptika wurde ein Wert von etwa 0,4 % errechnet, während die „normale“ Rate dieser Fehlbildung in der Bevölkerung bei etwa 0,1 % liegt [3]. Als Konsequenz wurden die Warnhinweise vor einer Einnahme während der Schwangerschaft verstärkt. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung der Indikation muss im individuellen Fall erfolgen, wenn das Arzneimittel bei gebärfähigen Frauen eingesetzt wird.


Das NOAEL-Sicherheitsfaktor-Konzept

Dosis-Wirkungsbeziehungen im Niedrigdosisbereich lassen sich experimentell nicht feststellen. Um mit der notwendigen Sicherheit einen Effekt mit einer Inzidenz von 1:100 oder 1:1.000 festzustellen, müssten unvertretbar viele Tiere untersucht werden. Schwerwiegende toxische Effekte, die jeden hunderten oder tausendsten Menschen betreffen, sind aber unter den meisten Gegebenheiten nicht akzeptabel. Daher werden tierexperimentell vergleichsweise hohe Dosierungen eingesetzt und die Ergebnisse müssen sowohl von hohen zu niedrigen Expositionen als auch von einer Spezies zur anderen extrapoliert werden. Je weiter die experimentell untersuchten Dosierungen und die zu beurteilenden Expositionen des Menschen auseinander liegen, desto größere Unsicherheit besteht bei der Extrapolation. Es gilt zu bedenken, dass bei hohen Dosierungen im Allgemeinen mehrere Effekte auftreten, die sich gegenseitig beeinflussen und zu komplexen Dosis-Wirkungsbeziehungen führen. Da also der Verlauf der Dosiswirkungsbeziehung im niedrigen Konzentrationsbereich nicht bekannt ist, wird zunächst ein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt, also eine Dosis bei der experimentell keine toxische Wirkung erkannt werden kann. Mit Hilfe eines (Un-)Sicherheitsfaktors wird dann ein sicherer Expositionsbereich definiert (z.B. ADI, acceptable daily intake). Die Tatsache, dass es sich bei den angewandten Faktoren in der Regel um runde Zahlen wie 100, 300 oder 1.000 handelt, macht schon deutlich, dass diese Faktoren nicht wissenschaftlich begründet sind, sondern administrativ-politischen Charakter haben. Vor dem Hintergrund häufig fehlender Daten zum Mechanismus toxischer Wirkungen und anderer Wissenslücken ist dieses Konzept gesundheitspolitisch durchaus sinnvoll.

Die von verschiedenen Institutionen oder vom Gesetzgeber festgelegten Grenzwerte haben eine regulative und eine kommunikative Funktion, um Gesundheitsgefährdungen und Ökosystemschädigungen vorzubeugen. Für eine Risikoanalyse werden vor allem toxikologische und epidemiologische Daten herangezogen. Vier Phasen werden unterteilt: Identifizierung eines Gefährdungspotenzials, Dosis-Wirkungs-Analyse, Expositionsanalyse und Risikocharakterisierung (Tabelle 2 [Tab. 2]). Aufgrund der generellen Dosisabhängigkeit von Fremdstoffwirkungen muss es für jeden Stoff Grenzkonzentrationen geben, anhand derer sich eine gesundheitlich irrelevante von einer gesundheitlich relevanten Exposition unterscheiden lässt. Häufig sind die Grenzwerte im Niedrigexpositionsbereich wissenschaftlich umstritten. Hier wird dann oftmals spekuliert, denn aussagekräftige prospektive Studien, wie sie bei der Arzneimittelentwicklung durchgeführt werden, sind ethisch in der Regel nicht vertretbar. Retrospektiv erhobene Daten sind aber sehr häufig von Störfaktoren belastet und ihre Aussagekraft wird meistens überschätzt. Relative Risiken, die in solchen Studien festgestellt werden, müssen von Risiken, also Inzidenzen, die im Rahmen einer Risikobewertung ermittelt wurden, unterschieden werden. Ein relatives Risiko ist das Verhältnis aus einer exponierten Gruppe und einer Vergleichsgruppe.

Eine epidemiologische Studie kann einen Kausalzusammenhang nicht beweisen, sondern die Befunde müssen in unabhängigen Studien bestätigt werden. Oftmals kommen andere Studien dann zu gegenteiligen Ergebnissen. Beim Laien, der sich nicht mit den detaillierten wissenschaftlichen Argumenten auseinandersetzen kann, bleibt oft nur der negative Befund in Erinnerung, da dieser in der Öffentlichkeit meist intensiver kommuniziert wird. In einer Übersichtsarbeit wurde die Problematik epidemiologischer Beobachtungsstudien vor einigen Jahren sehr anschaulich dargestellt und diskutiert [4]. Selbst wenn auf wissenschaftlicher Ebene Stärken und Schwächen einer Studie sorgfältig abgewogen werden, gelangen nur die problematischen Ergebnisse in Form von Schlagzeilen in die Öffentlichkeit. Wenn zum Beispiel ein gering erhöhtes relatives Risiko für die Assoziation zwischen einem Stoff und einem Effekt – meist sind es Krebserkrankungen – von 1,8 gefunden wurde, ist es unsinnig, dies als eine bewiesene 80%-ige Erhöhung eines Risikos darzustellen. Die meisten Epidemiologen sprechen sich dafür aus, erst relative Risiken von 3 oder 4 als ernstzunehmende Ergebnisse zu akzeptieren. Die weniger ausgeprägten Erhöhungen sind aber Nahrung für aktuelle Meldungen unter der Überschrift „Die Angst der Woche“ [4].


Beispiel: Aluminium

Ein ubiquitär verbreiteter Stoff soll als Beispiel für die unzureichende Datenlage dienen. Seit langem werden die toxikologischen Gefahren einer Aluminiumexposition öffentlich diskutiert. Hier gelten sehr niedrige Grenzwerte bei einer Exposition über die Nahrung, die durch medizinische Anwendungen deutlich übertroffen werden. Nach Einnahme von nicht rezeptpflichtigen Antazida werden die Nahrungsmittelgrenzwerte um ein Vielfaches übertroffen, ähnliches gilt für die Verabreichung von Impfstoffen. Im Vergleich zu anderen Metallen besitzen Aluminium und seine Verbindungen ein deutlich geringeres toxisches Potenzial. Trotzdem werden Krebserkrankungen und neurologische Erkrankungen wie Morbus Alzheimer immer wieder mit einer Aluminiumexposition in Verbindung gebracht. Vor dem Hintergrund der vielfältigen Exposition mit Aluminium entwickelt manch ein Verbraucher eine „Aluminiumphobie“. Aktuelle, beunruhigende Berichte in den Medien betreffen die Exposition aus Antitranspirantien und die Hinweise der Behörden auf die mangelhafte Datenlage zur Aufnahme des Stoffes durch die Haut. Nur ein sehr geringer Anteil des Aluminiums in unserer Nahrung wird resorbiert. In der Regel sind es nur ca. 0,1 bis 0,3%, in Gegenwart von Zitronensäure ist die Bioverfügbarkeit allerdings deutlich erhöht, außerdem scheint es wesentliche Speziesunterschiede beim kinetischen Verhalten zu geben, die eine Übertragung tierexperimenteller Befunde problematisch machen. Damit besteht eine Unsicherheit bei den Berechnungen der akzeptablen Mengen, die der Mensch aufnehmen darf. Aluminium wird rasch über die Niere eliminiert. Das bedeutet, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen besteht. Schwerwiegende neurologische Komplikationen bei Dialysepatienten werden auf einen zu hohen Aluminiumgehalt der Dialyseflüssigkeit zurückgeführt.

Die europäische Behörde EFSA hat für eine Nahrungsmittelexposition 1 mg Aluminium pro kg Körpergewicht pro Woche als unproblematischen Grenzwert abgeleitet (TWI, tolerable weekly intake). Daraus errechnet sich unter Berücksichtigung der Resorptionsquote von 0,1% eine Menge von etwa 10 µg als akzeptable Menge pro Tag für einen Erwachsenen mit durchschnittlichem Körpergewicht. Ob und wieviel Aluminium aus Kosmetika – etwa beim Gebrauch von Antitranspirantien – aufgenommen wird ist unklar, die rudimentären Daten deuten aber darauf hin, dass deutlich weniger resorbiert wird als aus dem Magendarmtrakt. Weitere Versuche zu dieser Frage werden als dringend notwendig bezeichnet. Valide Expositionsdaten des Menschen sind eine zwingende Voraussetzung für eine fundierte Risikoabschätzung. Bisher gibt es aus epidemiologischen Studien jedoch keinen fundierten Hinweis, dass eine Aluminiumexposition durch Kosmetika zu neurologischen Erkrankungen oder Krebs führen könnte. In chronischen Fütterungsstudien mit extrem hohen Dosierungen reduzierte Aluminium bei Mäusen sogar die Häufigkeit einiger Krebsarten.


Risikowahrnehmung und intuitive Risikobewertung

Die Wahrnehmung von Gefahren und Risiken wird von mehreren Faktoren beeinflusst. Zum einen gibt es unterschiedliche Risikotypen. Risiken werden oft über- oder unterschätzt. Werden Personen nach ihrem Erkrankungsrisiko gefragt, so kann häufig festgestellt werden, dass sie ihr Risiko geringer einschätzen als das ihrer Gleichgestellten. Diese Unterschätzung des eigenen Risikos wird als „unrealistischer Optimismus“ oder „optimistischer Fehlschluss“ bezeichnet. Ein pessimistischer Fehlschluss, eine Überschätzung des eigenen Risikos über die Gruppe hinweg, ist hingegen äußerst selten [5], [6], [7].

Die Risikowahrnehmung und -bewertung unterscheidet sich zwischen Laien und Experten zum Teil beträchtlich. Gründe für diesen signifikanten Wahrnehmungsunterschied lassen sich in der Demografie [8] und dem damit verbundenen Wissensdefizit finden. Die Risikowahrnehmung kann durch verschiedene Wissensquellen und mediale Berichterstattung verstärkt werden. Risikobewertungsansätze von Laien sind mehr meinungs- als wissensbasiert und vor allem auch emotionaler, wobei Wahrscheinlichkeiten ignoriert werden. Die gesellschaftlichen Wahrnehmungsunterschiede sind zudem abhängig von der Medienberichterstattung, der Gewöhnlichkeit/Häufigkeit des Risikos (Autounfall oder Flugzeugabsturz) sowie der Schrecklichkeit (Terroranschlag vom 11. September 2001). Es ist auch mehrfach gezeigt worden, dass Risiken, die z.B. als freiwillig wahrgenommen werden, tendenziell auch als kontrollierbar eingestuft werden. Unkontrollierbare Risiken gelten als unfreiwillig, schrecklich, furchtbar, als Risiken mit fatalen Folgen, die weiterhin Risiken für künftige Generationen darstellen und in ihrem Risiko weiter zunehmen [9].

Untersuchungen zeigen, dass Laien kaum zwischen unterschiedlichen Graden von Toxizität differenzieren. Dosis-Wirkungs-Beziehungen werden von Laien kaum beachtet. In einer Studie wird die Beurteilung Fremdstoff-bedingter Risiken durch Toxikologen und Laien verglichen, mit folgenden Ergebnissen: Für die meisten Laien reicht der bloße Kontakt mit einer toxischen Substanz aus, um eine Gesundheitsgefährdung zu erwarten. Bei der Frage der Übertragbarkeit der Ergebnisse von Tierversuchen auf den Menschen zeigt sich, dass die überwiegende Mehrzahl der Laien dies ohne weiteres für möglich hält. Dass Kenntnisse über das kinetische Verhalten einschließlich Metabolismus bei Mensch und Tier essentiell sind für einen Speziesvergleich, dürfte kaum jemandem bekannt sein, der sich nicht speziell mit dieser Problematik befasst hat. Anders als für die Mehrzahl der Toxikologen ist bei der Risikobeurteilung für viele Laien entscheidend, ob ein Stoff natürlichen Ursprungs ist oder nicht. Von den meisten Menschen werden chemisch definierte Stoffe natürlicher Herkunft als weniger gefährlich eingeschätzt als synthetisch hergestellte Verbindungen. Es greift der „Mythos der gütigen Natur“: Natur ist gütig, natürlich ist sicher [10], [9].


Pyrrolizidinalkaloide – sicher nachweisbare, toxikologisch relevante Naturstoffe

In diesem Zusammenhang ist eine vom Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) im Jahr 2013 veröffentlichte Stellungnahme zu „Pyrrolizidinalkaloiden in Kräutertees und Tees“ von Interesse. Pyrrolizidinalkaloide sind sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die von einer Vielzahl weltweit vorkommender Pflanzenarten zum Schutz vor Fraßfeinden gebildet werden. Sie sind vor allem in Pflanzen der Familien der Hülsenfrüchtler und Korbblütler nachweisbar. Bereits geringe Mengen können beim Menschen zu akuten Vergiftungen führen, noch kritischer ist ihre Fähigkeit zur DNA-Modifikation, was zu gentoxischen und kanzerogenen Wirkungen führt, die bereits bei geringer chronischer Exposition relevant sein könnten.

Die WHO wies bereits 1988 darauf hin, dass die toxischen Wirkungen der Pyrrolizidinalkaloide kumulativen Charakter besitzen und auch niedrige chronische Expositionen ein gesundheitliches Risiko darstellen. Als Langzeit-Effekte beim Menschen stehen die Leberzirrhose und die Entstehung von Tumoren im Vordergrund. Bisher gibt es jedoch keine validen Humanstudien, in denen über längere Zeit eine Dosis-Wirkungsbeziehung untersucht worden wäre. Eine Ursache dafür ist auch der Mangel an validen, routinemäßig anwendbaren analytischen Methoden.

Nur etwa 20 der mehr als 500 verschiedenen, chemisch nahe verwandten natürlich vorkommenden Alkaloide, sind als Referenzsubstanz für die Analytik verfügbar. Die Messung der Konzentration von Einzelsubstanzen gibt nur ein unvollständiges Bild der Belastung wider. Angesichts der hohen gentoxischen Potenz sind bereits geringste Konzentrationen kritisch und die Analyse muss im Bereich der Nachweisgrenzen im unteren Nanogramm pro Kilogramm Bereich erfolgen. Mehrere Methoden sind beschrieben worden, keine der verfügbaren Methoden ist bisher jedoch in der amtlichen Überwachung etabliert. Ein Laie wird kaum nachvollziehen können, welche Anforderungen an die Leistungsfähigkeit der Probenaufreinigung und Probenkonzentrierung sowie die Detektion der Analyten dabei gestellt werden. Die entwickelte und zunächst intern validierte Methode zur Bestimmung der Alkaloide in Tees wird derzeit vom BfR in einem internationalen Ringversuch validiert. Ziel ist die Standardisierung der Methode [11].

Bei der Bewertung der langfristigen Aufnahme legt das BfR den MOE-Ansatz (margin of exposure) zugrunde, der zur Abschätzung des potenziellen Risikos von gentoxisch und kanzerogen wirkenden Substanzen international üblich ist. Der MOE-Ansatz ist eine Methode, um das Risiko zu beschreiben, das von der Exposition gegenüber kanzerogenen und/oder gentoxischen Substanzen in Lebensmitteln ausgeht. Der MOE-Wert ist das Verhältnis der folgenden zwei Faktoren für eine bestimmte Population: der kleinsten Dosis, bei der eine geringfügige, aber messbare nachteilige Wirkung beobachtet wird, und der Höhe der Exposition gegenüber der betreffenden Substanz. Je höher der MOE-Wert, desto niedriger ist das potenzielle Gesundheitsrisiko für Verbraucher. Dabei wird ausgehend von Tierstudien angenommen, dass für gentoxische Kanzerogene ein MOE-Wert von 10.000 oder höher gesundheitlich wenig bedenklich ist. Nach den Ergebnissen des BfR-Projektes würde bei Vielverzehrern von bestimmten Kräutertee- und Teeaufgüssen für Erwachsene und Kinder der MOE-Wert für die Aufnahme von Pyrrolizidinalkaloiden deutlich unterhalb von 10.000 liegen.

Das Bundesinstitut kam zu dem Schluss, dass eine akute Gesundheitsschädigung für Erwachsene und Kinder bei kurzfristiger Aufnahme unwahrscheinlich sei. Jedoch besteht bei einem längerfristigen Verzehr bei Kindern, Schwangeren und Stillenden die Möglichkeit einer gesundheitlichen Gefährdung. Es wird daher vom Bundesinstitut empfohlen, eine Abwechslung in die Teesorten zu bringen und Kindern nicht ausschließlich Tee zur Durstlöschung anzubieten.


Ignoranz gegenüber tatsächlichen Gefahren

Es ist allgemein bekannt, dass ein schlecht funktionierender Ofen oder Kamin lebensgefährlich sein kann. Dennoch sterben jedes Jahr in Deutschland zahlreiche Personen in Folge einer Kohlenstoffmonoxid-Vergiftung. Vielfach wurde schon vor Jahren auf die Gefahren des Grillens in geschlossenen Räumen hingewiesen, da von glühender Kohle große Mengen toxischer Gase, vor allem Kohlenmonoxid (CO), freigesetzt werden. Die auftretenden CO-Konzentrationen können zum Tode führen. Bei einer Versuchsreihe des BfR und BAM (Bundesanstalt für Materialprüfung) wurden in einer 19 Quadratmeter großen Schwadenkammer 800 Gramm Holzkohle verbrannt. Nach zwei Stunden konnten CO-Konzentrationen von mehr als 3.000 ppm (parts per million) gemessen werden. Beim Einatmen dieser Raumluftkonzentration ist ein Mensch nach wenigen Minuten bewusstlos. Die Gefahr, die von glühender Holzkohle ausgeht, und das damit verbundene Risiko sind bekannt und dennoch kommen immer wieder Produkte wie sogenannte „Indoorgrills“ oder „hot pots“ (holzkohlebefeuerte Kochtöpfe) auf den Markt. Weitere Studien zeigen, dass Rauchmelder keinen Schutz für Vergiftungen mit Kohlenmonoxid bieten. Rauchmelder detektieren feinste Partikel in der Luft, die bei Bränden entstehen. Bei glühender Holzkohle werden aber fast ausschließlich unsichtbare Gase freigesetzt, die ein optischer Rauchmelder nicht erkennt [12].

Entsprechende Mitteilungen vom Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) fanden in den vergangenen Jahren weniger Aufmerksamkeit als die Meldungen über leicht erhöhte Dioxin-Konzentrationen in Lebensmitteln. Das Bundesinstitut für Risikobewertung hat seit Jahren große Anstrengungen unternommen, die Risikokommunikation zu verbessern. Auf der Internetseite des Bundesinstituts findet man unter dem Stichpunkt „Risikokommunikation“ mehr als 200 Präsentationen, Presseinformationen, Tagungsbände etc.


Stärkung der Risikokompetenz

Risikokompetenz setzt voraus, dass ein Mensch die Fähigkeit besitzt, ein Risiko angemessen wahrzunehmen und einzuschätzen und in der Folge rational damit umzugehen. Hierzu zählt auch ein Grundverständnis für statistische Zusammenhänge. Wie bereits zuvor beschrieben, setzt ein Verständnis toxischer Wirkungen Grundkenntnisse in naturwissenschaftlichen Fächern, wie Biologie und Chemie voraus, die bei Laien weitgehend fehlen. Trotz zunehmender Bemühungen um Aufklärung der Zusammenhänge, werden tatsächliche Gefahren häufig ignoriert, andere oftmals nicht nachvollziehbar überschätzt. Ohne bessere Ausbildung in Schulen und Universitäten, werden die durchaus erkennbaren Anstrengungen, diese Situation zu verbessern, auch in Zukunft nur einen sehr begrenzten Erfolg haben können. Vom Max-Planck-Institut für Bildungsforschung in Berlin ist dieses Problem mit einem Pilotprojekt in Schulen zum Erwerb von Basiskompetenzen bereits angegangen worden [13]. Diese Initiativen sollten weiter ausgebaut werden.

Um den Menschen mögliche Gefährdungspotentiale schnellstmöglich und ohne übertriebene Ausschweifungen nahe zu bringen, ist es sinnvoll den Einsatz vertrauenswürdiger „Multiplikatoren“ (Ärzte, Apotheker, Lehrer, Erzieher) weiter auszubauen. Mit dem pharmazeutischen Personal in öffentlichen Apotheken stehen zum Beispiel leicht erreichbare, kompetente Ansprechpartner zur Verfügung. Der Pharmazeut kann die Patienten bei Einlösung eines Rezeptes oder bei der Abgabe von nicht rezeptpflichtigen Arzneimitteln der Selbstmedikation persönlich und im direkten Gespräch über mögliche Risiken aufklären und die Einnahmehinweise erläutern. Diese Möglichkeiten haben Kunden von Internetapotheken nicht.

Leider ist ein Großteil der Bevölkerung nicht in der Lage, ein Medikament nach den Anweisungen der Packungsbeilage richtig einzunehmen [14]. Vor dem Hintergrund, dass viele Patienten nicht ausreichend darüber informiert werden, warum sie welche Medikamente verschrieben bekommen und wie sie sie einnehmen sollen, erhalten Beipackzettel eine erhebliche Relevanz. Mit der Frage, ob Patienten die Informationen von Beipackzetteln häufig verschriebener Medikamente verstehen, wurden in Illinois, Louisiana und Michigan (USA) in einer Studie insgesamt 395 englisch-sprechende Patienten über 18 Jahre in ambulanten Hausarztzentren in Stadtgebieten mit einem hohen Anteil sozioökonomisch benachteiligter Menschen konfrontiert und interviewt. Das Durchschnittsalter betrug 45 Jahre (18 bis 85 Jahre), zwei Drittel waren weiblich, 28% der Patienten hatten keinen highschool-Abschluss und bei 48% der Patienten entsprach das Leseverständnis-Niveau demjenigen eines 14-jährigen Jugendlichen. Die Patienten sollten von zwei Antibiotika, einem Blutdrucksenker, einem Hustenlöser und einen Diuretikum die Dosierung, Tageszeit der Einnahme und Dauer der Therapie wiedergeben können. Die Ergebnisse sind bedrückend: 19% aller Antworten waren falsch und 46% aller Patienten verstanden bei mindestens einem Beipackzettel nicht alle Angaben. Besondere Probleme bereitete den Patienten, wenn sie verschiedene numerische Angaben kombinieren mussten („eine Tablette zwei Mal pro Tag für sieben Tage“). Es ist allerdings nicht klar, inwieweit die Ergebnisse auf Deutschland übertragbar sind. Auch hier sollte aber die Erstellung von laienverständlichen Patienteninformationen und Beipackzetteln oberste Priorität haben [14].

Auch die Weiterbildung der Ärzte stellt eine wichtige Maßnahme dar. Wegwarth und Gigerenzer veröffentlichten 2012 die Ergebnisse einer Studie an knapp 300 amerikanischen Allgemeinärzten. Demnach konnte die Mehrzahl dieser Ärzte nicht zwischen relevanten und irrelevanten Daten und sogar fehlleitenden Informationen einer Krebs-Screening-Statistik unterscheiden. Auch bei deutschen Ärzten konnte dieses Problem oder das fehlende Verständnis von Nebenwirkungsrisiken in Beipackzetteln beobachtet werden [15], [16].

Unterschiedliche Informationskanäle (Broschüren, Zeitungen, Internet, TV) müssen genutzt werden, um über mögliche Gefahren und Risiken aufzuklären. Das große Ziel sollte sein, die übertriebene Panik der Einen und das Desinteresse der Anderen in ein realistisches Maß zu verwandeln.


Fazit

Die Ermittlung und Bewertung toxikologischer Risiken ist ein komplexer Vorgang, der mehrstufige Studienkonzepte voraussetzt (Figure 1 [Abb. 1]). Ausgangspunkt sind meist tierexperimentelle Ergebnisse, aus denen ein Gefährdungspotenzial abgeleitet werden kann. Für eine Ermittlung der Risiken des Menschen bei einer definierten Exposition mit einem Fremdstoff sind Humandaten unumgänglich. Wenn sie aus randomisierten, prospektiven Studien abgeleitet werden – etwa im Bereich der Arzneimittelentwicklung – zeigen sie Kausalzusammenhänge auf. Stammen sie jedoch aus retrospektiven Studien sollte stets bedacht werden, dass diese häufig „Fehlalarm“ auslösen und geringfügig erhöhte relative Risiken nicht mit Risiken aus prospektiven Studien verwechselt werden dürfen. Im retrospektiven Ansatz werden lediglich Korrelationen ermittelt. Vor dem Hintergrund der Komplexität der Sachverhalte wird sich eine Stärkung der Risikokompetenz bei Laien zunächst darauf beschränken müssen, diese bekannten Probleme der möglichen Fehlinterpretationen und ihre Gründe darzulegen und zu verbreiten.


Anmerkungen

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.


Literatur

1.
Neubert D. Möglichkeiten der Risikoabschätzung und der präventiven Gefährdungsminimierung. In: Marquardt H, Schäfer SG, Barth H, editors. Toxikologie. 3. Aufl. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2013. p. 1291-343.
2.
Böl GF. Gefühlte versus reale Risiken - wissenschaftliche Risikobewertung und subjektive Risikowahrnehmung [Präsentation]. Symposium DAGStat und BfR; 19.04.2013; Berlin. Available from: http://www.dagstat.de/fileadmin/symposium/2013/Praesentation_Boel.pdf [last accessed 10.09.2014] Externer Link
3.
Topamax®. Full Prescribing Information. Revised March 2014. Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2009. Available from: http://www.topamax.com/tools-resources--prescribing-information.html [last accessed 10.09.2014] Externer Link
4.
Taubes G, Mann CC. Epidemiology faces its limits. Science. 1995 Jul 14;269(5221):164-9. DOI: 10.1126/science.7618077 Externer Link
5.
Weinstein ND. Unrealistic optimism about future life events. J Pers Soc Psychol. 1980 Nov;39(5):806-20. DOI: 10.1037/0022-3514.39.5.806 Externer Link
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Weinstein ND. Unrealistic optimism about susceptibility to health problems: conclusions from a community-wide sample. J Behav Med. 1987 Oct;10(5):481-500. DOI: 10.1007/BF00846146 Externer Link
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Weinstein ND. Optimistic Biases about Personal Risks. Science. 1989 Dec;246(4935):1232-3. DOI: 10.1126/science.2686031 Externer Link
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9.
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11.
Bundesinstitut für Risikobewertung. Pyrrolizinalkaloide in Kräutertees und Tees. Stellungnahme 018/2013 des BfR vom 5. Juli 2013. Available from: http://www.bfr.bund.de/cm/343/pyrrolizidinalkaloide-in-kraeutertees-und-tees.pdf [last accessed 10.09.2014] Externer Link
12.
Bundesinstitut für Risikobewertung; Bundesanstalt für Materialprüfung. Grillen mit Holzkohle ist nichts für den Innenraum. Gemeinsame Pressemitteilung von BAM und BfR. 27/2013. 01.10.2013. Available from: http://www.bfr.bund.de/de/presseinformation/2013/27/grillen_mit_holzkohle_ist_nichts_fuer_den_innenraum_-187991.html [last accessed 10.09.2014] Externer Link
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