gms | German Medical Science

GMS German Medical Science — an Interdisciplinary Journal

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)

ISSN 1612-3174

Qualitätssichernde Maßnahmen bei nicht-interventionellen Studien

Originalarbeit

  • corresponding author Karlheinz Theobald - Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Clinical Operations, Frankfurt/Main, Deutschland
  • author Müge Capan - Technische Universität (TU) Berlin, Institut für Werkzeugmaschinen und Fabrikbetrieb, Fachgebiet Qualitätswissenschaft, Berlin, Deutschland
  • author Marlis Herbold - Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Clinical Operations, Frankfurt/Main, Deutschland
  • author Stefan Schinzel - Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Clinical Operations, Frankfurt/Main, Deutschland
  • author Ferdinand Hundt - Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Clinical Operations, Berlin, Deutschland

GMS Ger Med Sci 2009;7:Doc29

doi: 10.3205/000088, urn:nbn:de:0183-0000881

Dieses ist die deutsche Version des Artikels.
Die englische Version finden Sie unter: http://www.egms.de/en/journals/gms/2009-7/000088.shtml

Eingereicht: 14. Mai 2009
Überarbeitet: 5. Oktober 2009
Veröffentlicht: 9. November 2009

© 2009 Theobald et al.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielfältigt, verbreitet und öffentlich zugänglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Zusammenfassung

Im Rahmen der medizinischen Forschung gewinnen nicht-interventionelle Studien (NIS) immer mehr an Bedeutung. NIS sind ein seit Jahrzehnten praktiziertes Instrument, um z.B. Arzneimittel nach ihrer Zulassung im Alltag näher zu untersuchen. Damit sich diese Art der Versorgungsforschung wissenschaftlich, methodisch, informationstechnologisch und organisatorisch auf gewünscht hohem Niveau bewegt, sind begleitende qualitätssichernde Maßnahmen unverzichtbar.

Grundlagen dazu sind die Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP), der Entwurf der gemeinsamen Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen, sowie die VFA (Verband der forschenden Arzneimittelhersteller)-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien. Eckpunkte sind dabei die Veröffentlichung von wichtigen Informationen über das Projekt und das Erstellen eines Studienplans mit Angaben zur wissenschaftlichen Fragestellung, einer Fallzahlbegründung und der Beschreibung der statistischen Auswertung vor Beginn einer NIS sowie zeitnah nach der Beendigung der NIS eine Veröffentlichung der Zusammenfassung der Ergebnisse. Standardarbeitsanweisungen, in denen die Prozessabläufe für die Planung, Durchführung und Auswertung sowie qualitätssichernde Maßnahmen, insbesondere zur Repräsentativität und Validität der Daten beschrieben werden, könnten diesbezüglich hilfreich sein. Regelmäßige Schulungen aller an NIS Beteiligten bezüglich der gesetzlichen Rahmenbedingungen, der Empfehlungen der Behörden, der Fach-Organisationen und Fachgesellschaften sowie der projektspezifischen Aspekte sind zu empfehlen. Umfragen bei pharmazeutischen Unternehmen zeigen, dass viele der hier vorgeschlagenen Maßnahmen bereits angewendet werden. Bei allen qualitätssichernden Maßnahmen sollte der Aspekt der Nicht-Intervention beachtet werden.

Schlüsselwörter: nicht-interventionelle Studien, qualitätssichernde Maßnahmen, Gute Epidemiologische Praxis (GEP), Studienplan, Standardarbeitsanweisung (SOP)


1 Einführung

Nicht-interventionelle Studien (NIS; z.B. Register) leisten seit langem besonders in Deutschland wertvolle Beiträge in der medizinischen Forschung. Diese Studien sind sowohl wissenschaftlich, als auch methodisch, informationstechnologisch und organisatorisch anspruchsvoll und erfordern entsprechende qualitätssichernde Maßnahmen.

Grundlegende Regeln für diese Art von Forschung sind in den Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP) [1] und weiteren internationalen Richtlinien [2], [3], [4] beschrieben. Ziel von GEP ist es, einen Qualitätsstandard für die Epidemiologische Forschung zu etablieren. Die Leitlinien enthalten teilweise detaillierte Empfehlungen zu den Themen Ethik, Forschungsfrage (z.B. a priori definierte Hypothesen), Studienplan, biologische Probenbanken, Qualitätssicherung, Datenhaltung und -dokumentation, Auswertung, Datenschutz, vertragliche Rahmenbedingungen und Interpretation der Forschungsergebnisse. Qualitätssichernde Maßnahmen werden jedoch nur relativ unspezifisch behandelt.

Nach der EU-Richtlinie 2001/20/EG Artikel 2c werden in Abgrenzung zur klinischen Prüfung nicht-interventionelle Prüfungen definiert als „eine Untersuchung, in deren Rahmen die betreffenden Arzneimittel auf übliche Weise unter den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten Bedingungen verordnet werden. Die Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie auf den Patienten wird nicht im Voraus in einem Prüfplan festgelegt, sie fällt unter die übliche Praxis, und die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist klar von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine Untersuchung einzubeziehen.“ [5]

Nach § 4 Abs. 23 des deutschen Arzneimittelgesetzes sind nicht-interventionelle Prüfungen Untersuchungen, in deren Rahmen „Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis.[6]

Zusammenfassend erfüllen nicht-interventionelle Studien (NIS) folgende Kriterien:

  • Die erhobenen Daten werden mit epidemiologischen Methoden analysiert.
  • Die Diagnoseverfahren und sonstigen Beobachtungsverfahren entsprechen der ärztlichen Praxis. Es werden keine weiteren Diagnoseverfahren veranlasst.
  • Der Patient wird im Rahmen seiner Routinebehandlung therapiert. Dem Arzt werden keine Vorschriften zur Behandlung des Patienten gemacht.
  • Es werden nur zugelassene und handelsübliche Präparate oder Medizinprodukte gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben eingesetzt.

Übliche Studienarten bei nicht-interventionellen Studien sind

  • Fall-Kontroll-Studien
  • Registerstudien
  • Kohortenstudien (speziell Anwendungsbeobachtungen)

Dabei kommen auch vergleichende Kohortenstudien, wie z.B. zur Erfassung von Therapiealternativen im Rahmen einer bestimmten Diagnose, in Betracht.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat zusammen mit dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) Empfehlungen zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen (AWB) entworfen [7]. Außerdem hat der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (VFA) im Januar 2007 Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien (NIS) veröffentlicht [8]. In den Empfehlungen werden vor allem folgende Qualitätskriterien für die Planung, Durchführung und Auswertung von NIS genannt:

  • Beratung durch nach Landesrecht gebildeter Ethikkommission
  • schriftliche Patienten-Aufklärung und Patienten-Einwilligung
  • Informationen über (geplante) NIS in öffentlich zugänglichem Register
  • Veröffentlichung einer Zusammenfassung der Ergebnisse innerhalb eines Jahres nach Abschluss der NIS
  • Entwicklung einer Standardarbeitsanweisung mit Darstellung der:
    • Prozessabläufe für Planung, Durchführung und Auswertung
    • qualitätssichernden Maßnahmen, insbesondere zur Repräsentativität und Validität der erhobenen Daten

Ziel der Qualitätssicherung bei NIS ist es, auf Grund der Ergebnisse der NIS valide, wissenschaftliche Aussagen machen zu können, d.h. mögliche Verzerrungen der Ergebnisse durch ein entsprechendes Studiendesign und eine adäquate Datenanalyse zu minimieren, Authentizität, Vollständigkeit und Validität der Daten zu sichern sowie Mängel frühzeitig zu erkennen und zu beseitigen [9].

Hilfreich zur Implementierung von qualitätssichernden Maßnahmen sind dabei die Gesetze [6], Richtlinien [5], [10] und Empfehlungen [7], [8], [11] im Zusammenhang mit NIS.

In dieser Arbeit sollen Möglichkeiten aufgezeigt werden, welche qualitätssichernden Maßnahmen bei AWB bzw. anderen NIS wie Register Verwendung finden können, ohne den Charakter der Nicht-Intervention zu gefährden.


2 Qualitätssicherungsmaßnahmen bei verschiedenen Phasen der NIS

Qualität einer NIS beinhaltet die Anforderungen an die fachliche Qualifikation sowie die personelle, apparativ-technische und räumliche Ausstattung der an der NIS beteiligten Personen und Einrichtungen (Strukturqualität). Sie beinhaltet die Anforderungen an die Abläufe während Planung, Durchführung, Auswertung, Berichterstellung, Publikation und Archivierung (Prozessqualität) und sie beinhaltet die Anforderungen an die Daten und Auswertungsmethoden (Ergebnisqualität).

2.1 Maßnahmen in der Planungsphase

Bei der Planung einer NIS ist im Gegensatz zur Planung für eine klinische Prüfung dringend darauf zu achten, dass bei allen geplanten Maßnahmen der Aspekt der Nicht-Intervention gewahrt bleibt [12].

Art und Umfang der Qualitätssicherung orientiert sich an den im Studienkonzept festgelegten zeitlichen, organisatorischen, technischen und finanziellen Rahmenbedingungen. Folgende Maßnahmen kommen dabei in Betracht:

2.1.1 Studienplan

Wesentlich für die Qualität der NIS ist das Erstellen eines weitgehend standardisierten Studienplans. Auch eine NIS benötigt Vorabfestlegungen, es dürfen nur keine Interventionsdetails festgelegt werden. Dabei sollen u.a. folgende Angaben im Studienplan enthalten sein [7]:

  • Formulierung einer (oder mehrerer) präzisen(r) Fragestellung(en) und Arbeitshypothese(n),
  • Begründung der Zahl einzubeziehender Personen/Patienten,
  • Beschreibung von Maßnahmen zur Qualitätssicherung und
  • Beschreibung der statistischen Auswertung.

Zusätzlich zu diesen Angaben enthält auch die Leitlinie 3 (Studienplan) der „Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP)“ [1] weitere Angaben, die ein detaillierter und verbindlicher Studienplan enthalten sollte: Studientyp, Studienpopulation, Auswahl- und Rekrutierungsverfahren der Studienteilnehmer, Definition sowie das Mess- und Erhebungsverfahren für die Zielvariable, Expositionen bzw. Risikofaktoren, potentielle Confounder und Effektmodifikatoren, Datenerfassungs- und Archivierungskonzeption, Maßnahmen für die Gewährleistung des Datenschutzes und ethischer Prinzipien und einen Zeitplan mit Festlegung der Verantwortlichkeiten.

Auch die Angemessenheit der gewählten Datenbasis, z.B. bei Register-Studien, sollte im Studienplan diskutiert werden.

Weiterhin ist neben der bisher üblichen Erfassung von allen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zusätzlich die Erfassung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) zu erwägen. Diese Dokumentation ist Teil der Sorgfaltspflicht, außerdem wird eine bessere Vergleichbarkeit der Daten mit den Ergebnissen klinischer Prüfungen gewährleistet. UAW/SUE und Begleiterkrankungen sollten jeweils codiert werden (z.B. mit MedDRA [13], [14]), ebenfalls die Begleitmedikationen. Die dazu benötigten Prozesse sollten im Studienplan detailliert beschrieben werden.

2.1.2 Qualitätsplan

Der Qualitätsplan beschreibt, welche Qualitätskontroll- und Qualitätssicherungsaktivitäten bezüglich eines NIS-Projekts durchzuführen sind. Dabei werden alle qualitätsrelevanten Aufgaben definiert, konkrete Qualitätsziele beschrieben sowie die Verantwortlichen für die einzelnen Aufgaben genannt. Weiterhin werden die Ressourcen definiert, die für diese Aktivitäten zur Verfügung stehen (müssen).

2.1.3 Design von Dokumentationsbögen (case record form – CRF, electronic CRF)

Standardisierte Dokumentationsbögen gewährleisten die Vollständigkeit der erfassten Daten, fördern die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Studien und erleichtern den Arbeitsablauf. Sie müssen entsprechend dem Erkenntnisziel bzw. der Fragestellung angepasst werden. Überprüfung der CRF mittels z.B. probeweise Ausfüllen von CRF-Entwürfen durch beteiligte Ärzte – bei Patientenfragebögen auch durch Patienten – vor der Durchführung der NIS kann zur Qualitätssicherstellung des Inhaltes und des Designs der CRF beitragen und damit zu einer besseren Datenqualität führen. Dabei ist sicherzustellen, dass die Art der erhobenen Daten alle Fragestellungen der NIS beantworten kann.

2.1.4 Sicherstellung der Repräsentativität

Da NIS in Ergänzung zu klinischen Prüfungen Ergebnisse bei der routinemäßigen Anwendung von Arzneimitteln liefern können, sollte durch geeignete Maßnahmen dafür Sorge getragen werden, dass die in eine NIS einbezogenen Patienten und Ärzte/Zentren sowie das therapeutische Vorgehen ein möglichst repräsentatives Abbild der „medizinischen Praxis“ ergeben. Eine gleichmäßige regionale Verteilung der teilnehmenden Ärzte/Zentren sollte sichergestellt werden. Zusätzlich sollte die Verteilung der Ärzte/Zentren je nach Projekt noch nach anderen Kriterien wie z.B. Praxisgröße, fachliche Qualifikation, etc. erfolgen. Hierzu sind interne oder externe Umfragen über die Praxisprävalenz in der Indikation hilfreich. Gegebenenfalls sollte eine (stratifizierte) Zufallsselektion der Ärzte/Zentren erfolgen. Die Anzahl der einzuschließenden Patienten pro Arzt/Zentrum sollte beschränkt sein, damit nicht eine große Arztpraxis bzw. wenige große Arztpraxen oder Zentren die Ergebnisse dominieren und dadurch die Repräsentativität gefährden.

Eine Maßnahme, um die Repräsentativität der Patienten zu erreichen, ist die Vorgabe an den Arzt, die ersten in Frage kommenden Patienten konsekutiv in die NIS einzuschließen und zu dokumentieren. Eine Beurteilung der Repräsentativität kann bei der Datenanalyse durch Vergleich der beobachteten Patientenpopulation mit anderen Studien und Literaturangaben erfolgen.

2.1.5 Schulungen

Alle NIS Beteiligten wie das Datenerhebungspersonal (Ärzte, Krankenschwestern, etc.), das Dateneingabepersonal, die Datenmanager, die Biostatistiker, das medizinische Personal der Einrichtung oder des pharmazeutischen Unternehmens, etc. sind sorgfältig auszuwählen und auf die projektspezifischen Aspekte zu schulen [8].

Zur Durchführung der erforderlichen Schulungen und zur Wissensüberprüfung eignen sich neben anderen Formen der Fortbildung e-Learning-Tools, vor allem bei großen Mitarbeiterzahlen und dezentraler Organisation bei der die Möglichkeit eines Präsenz-Trainings und der Gruppenschulung fehlt. Für die Vorbereitung einer NIS empfehlenswert sind außerdem Treffen zwischen dem beteiligten Datenerhebungspersonal und dem Studien-Team und falls zutreffend Mitarbeitern der beauftragten CRO (Clinical Research Organisation). Dabei sollen Zielsetzungen, Studienplan und Dokumentationsbögen der NIS besprochen werden. Gegebenenfalls sind studienbegleitende Treffen der Beteiligten zur Nachschulung und Prozessoptimierung hilfreich bzw. notwendig.

2.1.6 Beratung durch eine Ethik-Kommission

Es wird die Beratung durch eine nach Landesrecht gebildete Ethikkommission bei NIS empfohlen [7], [8], [11].

Nach der Muster-Berufsordnung für Ärztinnen und Ärzte der Bundesärztekammer (§ 15 Forschung) [15] müssen „Ärztinnen und Ärzte sich vor der Durchführung biomedizinischer Forschung am Menschen – ausgenommen bei ausschließlich epidemiologischen Forschungsvorhaben – durch eine bei der Ärztekammer oder bei einer Medizinischen Fakultät gebildeten Ethik Kommission über die mit ihrem Vorhaben verbundenen berufsethischen und berufsrechtlichen Fragen beraten lassen.

Bei der Umsetzung haben einige Landesärztekammern (LÄK) wie z.B. die Hessens und Bayerns in ihren jeweiligen Berufsordnungen im § 15 auch die epidemiologische Forschung eingeschlossen.

LÄK Hessen [16]: „Der Arzt muss sich vor der Durchführung biomedizinischer Forschung am Menschen und epidemiologischer Forschungsvorhaben durch eine bei der Ärztekammer oder bei einem Medizinischen Fachbereich gebildete Ethik-Kommission über die mit seinem Vorhaben verbundenen berufsethischen und berufsrechtlichen Fragen beraten lassen.“

LÄK Bayern [17]: „Der Arzt muss sich vor der Durchführung klinischer Versuche am Menschen oder der epidemiologischen Forschung mit personenbeziehbaren Daten durch eine bei der Kammer oder bei einer medizinischen Fakultät gebildeten Ethik-Kommission über die mit seinem Vorhaben verbundenen berufsethischen und berufsrechtlichen Fragen beraten lassen.

Bei multizentrischen NIS verlangen Ethik-Kommissionen in der Regel eine erneute Beratung. Im Gegensatz hierzu verzichtet die LÄK Berlin gemäß ihrer Berufsordnung [18] bei Vorliegen eines Votums einer öffentlich-rechtlichen Ethik-Kommission auf eine erneute Beratung.

2.2 Sicherstellung der Transparenz

Es wird empfohlen, dass bereits [8]mit Studienbeginn Informationen über die beabsichtigte NIS (Studientitel, Zielsetzungen, Name des Studienleiters, geplante Zahl der Studienzentren sowie angestrebte Fallzahl), insbesondere bei AWB, in ein öffentlich zugängliches Register eingestellt werden sollen.“ (z.B. online-Register des VFA: http://www.vfa.de/de/forschung/nisdb/ und/oder internationales Register: http://www.clinicaltrials.gov/).

Außerdem besteht nach deutschem Arzneimittelgesetz (§ 67 Abs. 6) für pharmazeutische Unternehmen folgende allgemeine Anzeigepflicht: „Der pharmazeutische Unternehmer hat Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie die beteiligten Ärzte namentlich zu benennen.[6]

Die Honorierung der beteiligten Ärzte muss gemäß AMG den kassenärztlichen Bundesvereinigungen (KBV), dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und den Ethik-Kommissionen gemeldet werden. Weiterhin ist die Honorierung nach ihrer Art und Höhe so zu bemessen, dass kein Anreiz entsteht für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel. Im Allgemeinen wird die Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) als Anhaltspunkt für die Angemessenheit der Vergütung herangezogen (z.B. 120 € je angefangene Stunde [19]).

2.3 Maßnahmen bei der Datenerhebung und Datenerfassung

2.3.1 Erste Prüfung auf Vollständigkeit

Nach Eingang der ausgefüllten CRF wird eine erste Überprüfung auf Vollständigkeit der Daten durchgeführt (z.B. Arztunterschrift, Überprüfung von unerwünschten Ereignissen).

2.3.2 Abgleich der Quelldaten (Source Data Verification)

Die Qualität der erhobenen Daten kann durch einen Abgleich der Arzt- und Patientendokumentationen überprüft werden. Diese Überprüfung kann in Form einer Source Data Verification (SDV) der Befunde beim Arzt vor Ort erfolgen. Bei der SDV werden die Daten zwischen CRF und Krankenakte und umgekehrt verglichen. Diskrepanzen können gegebenenfalls durch Rückfrage an den Arzt geklärt werden. Empfehlenswert sind stichprobenartige Überprüfungen (Stichprobe „Arzt“ und/oder Stichprobe „Patient“ und/oder Stichprobe „Daten“). Je nach Projekt werden z.B. bei x% aller Ärzte/Zentren (reine Zufallsstichprobe oder geschichtete Zufallsstichprobe) bei allen Patienten die Primärvariable/der Hauptzielparameter und die Sicherheitsdaten überprüft. Die Größe des Stichprobenumfangs (x%) ist projektabhängig und orientiert sich z.B. an der Gesamtzahl der teilnehmenden Ärzte/Zentren, der zu erwartenden Homogenität bzw. Heterogenität in relevanten Strukturvariablen der Zentren oder auch Patienten sowie der Anzahl Patienten pro Arzt. Wie sich aus den Umfragen bei den VFA-Firmen ergibt, werden zwischen 2% (z.B. bei großer Anzahl teilnehmender Ärzte) und 5% (gegebenenfalls bis zu 10%) der Ärzte zufällig ausgewählt (personal communication; [20]).

2.3.3 Verfizierung und Validierung

Qualitätssichernde Maßnahmen sollten während der Datenerfassung eingesetzt werden. Dies kann u.a. in Form einer Qualitätskontrolle erfolgen, bei der die eingegebenen Daten und die in den CRF stehenden Daten verglichen werden (z.B. doppelte Dateneingabe oder einfache Dateneingabe mit stichprobenartiger Prüfung der Dateneinträge in der Datenbank mit den in den CRF dokumentierten Daten).

Die Verifizierung und Validierung kritischer Variablen (z.B. unerwünschte Arzneimittelwirkungen) erfolgt in Absprache mit dem Arzt. Unklarheiten durch mangelnde Lesbarkeit, Unvollständigkeit und Implausibilität können durch das Datenmanagement per Rückfrage geklärt werden. (Bei AWB empfiehlt sich dies nach Abschluss der Patientenbehandlung, um den Charakter der Nicht-Intervention zu wahren.)

Als Grundlage für Plausibilitätsprüfungen sind standardisierte und/oder projektspezifische Kriterien zu empfehlen (z.B. Bereichsprüfung bzw. Quervergleich von Variablen). Ein Data-Review-Meeting aller Beteiligten vor Datenbankschluss zur Diskussion der Daten und weiter bestehenden Implausibilitäten (mit der Konsequenz eines möglichen Ausschlusses von Daten) ist ebenfalls zu empfehlen.

2.4 Maßnahmen bei der Auswertung

Die Standardisierung der Auswertung der NIS durch Vorgabe von Standardtabellen und -abbildungen ist aufgrund der besseren Zuverlässigkeit erprobter Auswertungsprogramme, der dadurch zu erwartenden Zeit- und Kostenersparnis und der besseren Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen Studien zu empfehlen. Die standardisierte Auswertung und Ergebnisdarstellung der erhobenen Daten kann beispielsweise durch Mustervorlagen (Templates) sichergestellt werden. Auch die Erstellung eines statistischen Analyseplans (SAP) vor Beginn der Auswertung mit detaillierter Beschreibung der Auswertung, inklusive Beschreibung zum Vorgehen bei fehlenden und implausiblen Daten (z.B. Angabe von Imputationstechniken), ist dringend zu empfehlen, weil dadurch die Transparenz und Konsistenz der Auswertungsstrategie gewährleistet wird. Dabei können die entsprechenden Richtlinien für klinische Studien wie z.B. die ICH Topic E9 „Statistical Principles for Clinical Trials“ [21] Orientierung geben.

2.5 Maßnahmen bei der Berichterstellung von NIS

Der nach der Auswertung zu erstellende Abschlussbericht soll Qualitätsanforderungen wie Nachvollziehbarkeit, Transparenz und Objektivität erfüllen. Nachvollziehbarkeit zielt darauf ab, dass die im Rahmen der Studie durchgeführten Aktivitäten und angewendeten Methoden für die Leser klar und deutlich dargestellt werden. Transparenz bedeutet in diesem Zusammenhang, dass alle Studienergebnisse präsentiert werden und keine Information verborgen wird. Objektivität dient dazu, die subjektiven Einflüsse auf die Interpretation der Ergebnisse zu eliminieren.

In diesem Kontext bietet „Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Initiative“ eine Reihe von qualitätssichernden Maßnahmen für die Berichterstellung in epidemiologischen Studien an [22]. Eine internationale Gruppe von Epidemiologen, Statistikern und Herausgebern medizinischer Fachzeitschriften hat diese Empfehlungen für die Erstellung von wissenschaftlichen Artikeln erarbeitet, in denen die Ergebnisse von Beobachtungsstudien berichtet werden. Alle zu erwähnenden Details wurden in einer Checkliste mit 22 Punkten dargestellt (http://www.strobe-statement.org/index.php?id=checklists). Dazu gehört unter anderem die Darstellung des verwendeten Studiendesigns, der vordefinierten Hypothesen, die vollständige Darstellung der statistischen Methoden, die Details zum Datenmanagement und Angaben zu möglichen Verzerrungen der Ergebnisse. Das Format des Berichtes bleibt flexibel und kann an die Vorlieben des Autors oder Journals angepasst werden. Das STROBE Statement kann die Qualität und Vergleichbarkeit von Berichten epidemiologischer Studien verbessern. Es ist anzunehmen, dass sich die Qualität der Berichterstellung/Publikation in epidemiologischen Studien dadurch ebenso verbessern wird, wie das nach der Veröffentlichung des CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)- Statements für randomisierte klinische Studien bereits der Fall ist [23], [24].

Weiterhin sollten die Ergebnisse der NIS, zumindest als Kurzbericht, an die Teilnehmer geschickt werden.

Falls eine Publikation nicht möglich ist, sollte zumindest eine Zusammenfassung der Ergebnisse in einem öffentlichen Register eingestellt werden (z.B. http://www.clinicaltrialresults.org/).

2.6 Maßnahmen bei der Archivierung von NIS

Nach Abschluss einer NIS sollte der Bericht und alle sonstigen Unterlagen archiviert werden (z.B. gemäß einer Archivierungs-SOP). Dazu kann u.a. auch die elektronische Archivierung der ausgewerteten Daten gehören. In den BfArM-Empfehlungen von 1998 steht dazu im Abschnitt 14: „Es wird empfohlen, alle Unterlagen für spätere Zugriffe und Auswertungen mindestens 10 Jahre zu archivieren.[11]


3 Studienbeispiel

Bei einer multizentrischen Querschnittsstudie [25] zur Ermittlung der direkten diabetes-spezifischen Behandlungskosten zweier Basal-Insuline wurden neben der Erstellung eines wissenschaftlichen Studienplans noch folgende qualitätssichernde Maßnahmen implementiert:

  • probeweises Ausfüllen der Dokumentationsbögen durch beteiligte Ärzte in der Planungsphase
  • schriftliche und mündliche Patientenaufklärung und -einwilligung
  • Telefonmonitoring nach Einschluss des jeweils ersten Patienten
  • doppelte Dateneingabe
  • Überprüfung der eingegangenen Dokumentationsbögen auf Vollständigkeit und Plausibilität der Daten mit sofortiger telefonischer Klärung bei Unklarheiten
  • Monitoring vor Ort und Abgleich der Quelldaten (SDV) in 10% der beteiligten Zentren

Die Datenqualität bezüglich Vollständigkeit und Plausibilität war vergleichbar mit der Qualität bei Klinischen Prüfungen. Nur in vernachlässigbaren Einzelfällen mussten Daten für die Analysen ausgeschlossen werden.


4 Generelle Qualitätssicherungsmaßnahmen

Die Erstellung von Standardarbeitsanweisungen (SOP), in denen die Prozessabläufe für die Planung, Durchführung und Auswertung sowie die qualitätssichernde Maßnahmen, insbesondere zur Repräsentativität und Validität der Daten beschrieben werden sind dringend zu empfehlen, ebenso die regelmäßige Schulung aller an NIS Beteiligten bezüglich der gesetzlichen Rahmenbedingungen, der Empfehlungen der Behörden, der Fach-Organisationen und Fachgesellschaften.

Die Qualität und Validierung der Datenmanagement- und statistischen Analyse-Systeme ist kontinuierlich sicherzustellen.


5 Diskussion

Bei allen qualitätssichernden Maßnahmen sollte immer der Aspekt der Nicht-Intervention, speziell bei Anwendungsbeobachtungen, beachtet werden [12]. Ziel von NIS ist die unbeeinflusste Abbildung des medizinischen Alltags. Nicht immer ist eine klare Abgrenzung zwischen „medizinischem Alltag“ und „Intervention“ möglich. So ist z.B. bisher noch ungeklärt, ob die Verwendung von Patientenfragebögen oder Patiententagebüchern schon den Charakter der Nicht-Intervention verletzt. Das Gleiche gilt für die schriftliche Patientenaufklärung und Patienteneinwilligung, aber auch evtl. die Beratung durch eine Ethikkommission. Es sind sicher berechtigte Bedenken, dass qualitätssichernde Maßnahmen das Verhalten von Ärzten, medizinischem Personal und von Patienten beeinflussen können.


6 Fazit

Wesentlich zur Verbesserung der Qualität bzw Einhaltung von hoher Qualität von nicht-interventionellen Studien ist in Deutschland die Beachtung der Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP) [10], der Entwurf der gemeinsamen Empfehlungen des BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen [7] sowie der VFA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien [5]. Die Einrichtungen und pharmazeutischen Unternehmen, die NIS durchführen, sollen entsprechende Standardarbeitsanweisungen erstellen und die Mitarbeiter sowie alle an NIS Beteiligte regelmäßig schulen. Bei der Anwendung der qualitätssichernden Maßnahmen sollte der Aspekt der Nicht-Intervention unbedingt beachtet werden.


Anmerkungen

Interessenkonflikte

Keine angegeben.

Hinweis

Teile dieser Publikation sind auch in der Diplomarbeit von Frau Müge Capan, Studentin an der Fakultät für Verkehrs- und Maschinensystem (V) der Technischen Universität (TU) Berlin, Institut für Werkzeugmaschinen und Fabrikbetrieb (IWF), Qualitätswissenschaft verwendet worden.


Literatur

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