gms | German Medical Science

• ALL – Akute lymphoblastische Leukämie
• AML – Akute myeloische Leukämie
• ARDS – Akutes Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome)
• BSI – Blutstrominfektion
• CA-BSI – Gefäßkatheter-assoziierte Blutstrominfektion
• CDC – Centers for Disease Control and Prevention
• CoNS – Koagulase-negative Staphylokokken
• CR-BSI – Vom Gefäßkatheter ausgehende Blutstrominfektion
• CVAD – Dauerhafter implantierter oder getunnelter zentraler Gefäßkatheter vom Typ Port oder Broviac / Hickman
• FCH – Fluorchinolone
• GPOH – Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
• GVHD – Graft-versus-Host-Erkrankung
• KBE – Kolonie-bildende Einheiten
• MBI-LCBSI – Mucosal Barrier Injury-Associated Laboratory-Confirmed BSI
• MDS – Myelodysplastisches Syndrom
• MNS – Mund-Nasen-Schutz
• MRGN – Multiresistenter gramnegativer Erreger
• MRSA – Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus
• NFC – Nadelfreies Konnektionsventil
• NI – nosokomiale Infektion
• NICU – Neonatologische Intensivstation
• PICU – Pädiatrische Intensivstation
• PJP – Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
• POC – Pädiatrisch-onkologisches Behandlungszentrum
• SCT – Stammzelltransplantation
• VGS – Vergrünende (alpha-hämolysierende) Streptokokken
• VRE – Vancomycin-resistente Enterokokken (meist E. faecium)
• 2 MRGN NeoPäd – Gramnegativer Erreger mit in vitro Resistenz gegen Piperacillin und Cephalosporine der Gruppe III (Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim)
• 3 MRGN – Gramnegativer Erreger mit in vitro Resistenz gegen 3 von 4 bei Erwachsenen zur empirischen Therapie schwerer Infektionen eingesetzten Antibiotikagruppen (Piperacillin, Cephalosporine, Carbapeneme und Fluorchinolone)
• 4 MRGN – Gramnegativer Erreger mit in vitro Resistenz gegen 4 von 4 bei Erwachsenen zur empirischen Therapie schwerer Infektionen eingesetzten Antibiotikagruppen (Piperacillin, Cephalosporine, Carbapeneme und Fluorchinolone)

Bei Kindern mit Krebserkrankungen und einer konventionellen Chemotherapie machen Blutstrominfektionen (BSI), die durch bakterielle Infektionserreger ausgelöst werden, in etwa die Hälfte aller nosokomialen Infektionen mit Erregernachweis aus [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Im Unterschied zu anderen pädiatrischen Patientenpopulationen mit hohem Risiko für nosokomiale BSI [13], [14], [15], [16], [17] erhalten die meisten (ca. 85% aller) kinderonkologischen Patienten schon zu Beginn der Therapie [20] einen dauerhaften getunnelten oder voll implantierten zentralen Gefäßkatheter (CVAD) vom Typ Broviac/Hickman oder Port [18], [19]. Durch die hohe CVAD-Anwendungsrate ist ein erheblicher Anteil aller BSI bei diesen Patienten mit einem Gefäßkatheter assoziiert (zur Definition siehe unten). Tabelle 1 [Tab. 1] zeigt eine Zusammenstellung ausgewählter Studien, in denen BSI in der Kinderonkologie prospektiv systematisch erfasst und ausgewertet wurden (Surveillance). Grunderkrankungen mit primärem oder sekundärem (ausgedehntem) Befall des Knochenmarks, die intensive Chemotherapie und ggf. auch eine Strahlentherapie (mit ausgedehntem Feld, insbesondere mit Einschluss von Wirbelkörpern), führen zu einer Leukozytopenie und Granulozytopenie (Engl.: neutropenia) und somit auch zu einer relevanten Schwächung der Erregerabwehr [21]. Blutstrominfektionen treten aber auch bei kinderonkologischen Patienten auf, die zu Beginn des Fiebers keine Granulozytopenie aufweisen [11], [22], [1], [6]. Dies gilt für etwa die Hälfte aller BSI mit dem klinischen Schweregrad „Bakteriämie ohne Zeichen einer Sepsis“ [1].

Der WHO-Grad (Grad IV entspricht <0,5x10⁹/L) und die Dauer der Granulozytopenie (z.B. weniger oder mehr als 10 Tage) sind assoziiert mit dem Krankheitsschweregrad der BSI von der Bakteriämie bis zum septischen Schock mit Multiorganversagen [25] und somit auch mit dem Risiko schwerster Komplikationen [1], [26].

Die intensive Chemotherapie (v.a. hoch dosiertes Methotrexat, Anthrazykline, hoch dosiertes Cytarabin, hoch dosiertes Etoposid) und ggf. auch die Strahlentherapie verursachen eine Schädigung der mukosalen Barriere im Oropharynx und in den tieferen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes (mucosal barrier injury; Mukositis) [27], [28]. Sowohl die Granulozytopenie, als auch die Mukositis erhöhen das Risiko einer Translokation von Bakterien von den Schleimhäuten des Gastrointestinaltraktes ins Blut [29]. Dies gilt zum Beispiel für VGS, Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.) und für Enterokokken (E. faecium und E. faecalis) [30]. Bei erheblichen Lücken in der Präventionsstrategie zur Vermeidung von Infektionen, die vom Gefäßkatheter ausgehen [18], können Infektionen durch diese Erregerspezies auch vom Gefäßkatheter oder aus kontaminierten Arzneimitteln und Infusionslösungen stammen [31], [32]. Gerade für Letzteres besteht bei Patienten mit schwerer Mukositis ein erhöhtes Risiko, weil sie neben Schmerzmitteln häufig auch komplexe Mischinfusionen zur parenteralen Ernährung erhalten.

Die meisten kinderonkologischen Patienten erhalten parallel zur intensiven Chemotherapie eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol zur Prävention der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie und zwar an mind. einem Tag pro Woche [33], [34], [35], [36], [37], [38]. Im Unterschied zu erwachsenen onkologischen Hochrisikopatienten [39] erhalten Kinder und Jugendliche mit hohem Risiko für eine Translokationsbakteriämie durch Enterobacteriaceae in der Regel keine Fluorochinolon (FCH)-Prophylaxe [40], [41]. Eine orale ambulante Behandlung mit FCH (z.B. als Sequenztherapie nach iv. Antibiotika, bei Patienten während der ALL/AML-Erhaltungstherapie oder nach Transplantation) wird in den letzten Jahren auch bei Kindern und Jugendlichen häufiger verordnet [42], [43], genaue Daten hierzu liegen jedoch aus den GPOH-Zentren nicht vor. Eine selektive orale Dekontamination mit oralen nicht-resorbierbaren Antibiotika, wie z.B. Colistin, Gentamicin, Paromomycin [44], wird heute wegen fehlender Belege für einen signifikanten klinischen Nutzen und schlechter Compliance [45] nur noch selten durchgeführt. Bei AML-Patienten während der intensiven Chemotherapie wird von einigen Zentren zwischen den Chemotherapie-Zyklen eine orale VGS-Prophylaxe mit Penicillin V gegeben [46]. Darüber hinaus gibt es pädiatrisch-onkologische Zentren (POCs), die mehrmals wöchentlich Teicoplanin zur VGS-Prophylaxe verabreichen [47], [48]. Zu beiden Strategien siehe Hinweise der AML-BFM-Studienzentrale (Empfehlung zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge akuter myeloischer Leukämien bei Kindern und Jugendlichen 01.04.2012 Kapitel 8.2.5 S.41).

Felsenstein et al. haben in einer retrospektiven Auswertung den Nutzen einer Prophylaxe mit Ciprofloxacin bei Kindern mit AML untersucht (n=45, 2008–2012; Children’s Hospital Los Angeles) [49]. Zwar kam es bei den Kindern mit Ciprofloxacin-Prophylaxe zu einer signifikanten Reduktion der BSI durch gramnegative Erreger (13,4% vs. 4,7%), parallel dazu stieg aber die Inzidenz der BSI durch grampositive Erreger signifikant an (28% vs. 14%). Der Einsatz von Ciprofloxacin erhöhte signifikant das Risiko einer BSI durch VGS. Letztendlich war die Inzidenz von BSI daher in beiden Gruppen gleich (35,9% vs. 31,5%). Auf die Mortalität hatte die Prophylaxe keinen Einfluss.

Das Erregerspektrum von BSI bei kinderonkologischen Patienten zeigt einige Besonderheiten. Koagulase-negative Staphylokokken (CoNS) machen zwischen 20 und 30% aller grampositiven Erreger aus. Als opportunistische Erreger gehen diese Infektionen wahrscheinlich oft von Gefäßkathetern aus. Da die hier nachgewiesenen nosokomial erworbenen CoNS zu einem erheblichen Anteil Methicillin-resistent sind, forciert diese Form der BSI in der Kinderonkologie den Einsatz von Glykopeptiden [50], [51]. Je nachdem, welche Untergruppe kinderonkologischer Patienten betrachtet wird, werden in 15% [6] bis 26% [3] aller BSI ‚vergrünende‘ Streptokokken (viridans group streptococci; VGS) als Erreger in der Blutkultur nachgewiesen [52]. VGS sind somit vor S. aureus (9%) [6] die zweithäufigste grampositive Erregerspezies. Im Gegensatz hierzu liegt bei pädiatrischen Intensivpflegepatienten der Anteil von VGS an allen BSI unter 2% [14]. In einem relevanten Teil aller Fälle (bis zu 15%; v.a. bei BSI durch S. mitis, oft Penicillin-resistent) [53] geht eine Blutstrominfektion durch VGS mit einer schweren Sepsis und einer Pneumonie bis zum ARDS einher [54], [55]. Es gibt eine eindeutige Assoziation zwischen der Grunddiagnose AML, der Chemotherapie der AML mit dem schleimhauttoxischen Zytostatikum Cytarabin [56], [57] und dem Auftreten von Blutstrominfektionen durch VGS bei Granulozytopenie und Chemotherapie-induzierter Entzündung der Schleimhäute (Mukositis) [58]. Pneumokokken, die zu den häufigsten Erregern der ambulant erworbenen Sepsis bei ansonsten gesunden Kindern gehören [59], [60], werden hingegen in der Kinderonkologie während der intensiven Behandlung nur in 2% aller BSI nachgewiesen [6]. Sie können jedoch auch bei ALL-Patienten in der Erhaltungstherapie auftreten, vor allem, weil diese Kinder und Jugendlichen noch keine Auffrischimpfung gegen Pneumokokken nach Chemotherapie erhalten haben [61].

Die Häufigkeitsliste der gramnegativen Erreger von BSI bei kinderonkologischen Patienten führt eindeutig E. coli an [6], [1], [3], gefolgt von anderen Enterobacteriaceae (z.B. Enterobacter spp., Klebsiella spp.) und dem Nonfermenter P. aeruginosa (in den meisten Studien bei 6–7%) [6], [44].

In den aktuellsten Studien zu nosokomialen Blutstrominfektionen bei kinderonkologischen Patienten mit teilnehmenden Zentren aus Deutschland, der Schweiz und den Niederlanden ist der Anteil von Erregern mit speziellen Resistenzen und Multiresistenzen (MRE) [62], [63] (MRSA, VRE, MRGN) – abgesehen von den bereits erwähnten Methicillin-resistenten CoNS – weiterhin sehr niedrig [1], [3], [4], [6]. Bei Simon et al. (2001–2005, 7 POCs aus Deutschland und der Schweiz) wurden in 138 BSI (145 Isolate) kein MRSA, 2 VRE (1,5% aller BSI) und zwei 2 MRGN NeoPäd nachgewiesen (1,5% aller BSI; einmal K. pneumoniae, einmal P. aeruginosa, resistent gegen Piperacillin und Cephalosporine der 3./4. Generation) [1]. Bei einer Gesamtletalität von 3% (n=8; 6 Todesfälle bei invasiver Aspergillose) verstarben 2 Patienten an einer klinischen Sepsis mit Multiorganversagen ohne Erregernachweis.

Miedema et al. (2004–2007; 2008–2011; Groningen, Amsterdam, Bern) fanden unter 248 Isolaten bei 202 BSI keine MRSA und keine VRE [3]. Unter den gramnegativen Erregern gab es vereinzelt Enterobacteriaceae mit Produktion von Betalaktamasen mit erweitertem Wirkspektrum (ESBL; entsprechen 2 MRGN Neo Päd nach KRINKO) und außerdem drei Imipenem-resistente P. aeruginosa-Isolate. In keinem Fall führte der Nachweis resistenter gramnegativer Erreger zu einem fatalen Ausgang der Infektion (Gesamtletalität 0,5%, n=1). Der Anteil Ciprofloxacin-resistenter gramnegativen Erreger war in der Gruppe der Kinder höher, die eine Ciprofloxacin-Prophylaxe erhalten hatten [3/7 (43%) vs. 25/28 (89%), p=0,044]. Erreger mit einer solchen Resistenz wurden in den beiden niederländischen Zentren, die Ciprofloxacin in der Prophylaxe einsetzen, auch bei Patienten ohne eine solche Prophylaxe nachgewiesen.

Neben dem Eintrag resistenter Isolate aus dem ambulanten Umfeld (Haustiere, industrielle Tiermast) [64], [65] kommt hier eine nosokomiale Übertragung der Stämme in Betracht [41]. Auch in der kürzlich von Ammann et al. [6] publizierten multizentrischen Studie (Schweiz, Deutschland) mit 179 BSI (185 Isolate) fanden sich kein MRSA, ein VRE (0,6% aller BSI) und zwei Infektionen durch 2 MRGN NeoPäd (1,1% aller BSI; einmal E. coli, einmal Enterobacter cloacae). Bei einer Gesamtletalität von 1,8% (3/179 BSI) fand sich unter den drei an einer foudroyanten Sepsis verstorbenen Kindern eines mit einem ESBL-bildenden E. cloacae-Isolat, bei dem die empirisch verabreichte Antibiotikatherapie (Piperacillin-Tazobactam plus Gentamicin) unwirksam war.

Haeusler et al. werteten retrospektiv 280 gramnegative BSI bei 210 pädiatrisch-onkologischen Patienten aus (Royal Children’s Hospital, Melbourne, 2003–2010) [66]. Die am häufigsten nachgewiesenen Spezies waren E. coli, Klebsiella spp. und Enterobacter spp. Von 280 BSI wurden 42 (15%) durch MRGN verursacht. Unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten einer gramnegativen Bakteriämie durch Antibiotika-resistente Erreger (MRGN) waren hoch intensive Chemotherapie (autologe SCT; OR 3,7, CI95 1,1–11,4), nosokomial erworbene BSI (OR 4,3; CI95 2,0–9,6) und Nachweis einer Besiedlung oder einer Infektion mit einem MRGN in den letzten 12 Monaten (OR 9,9, CI95 3,8–25,5). Patienten mit einer BSI durch MRGN hatten einen signifikant verlängerten Krankenhaus (plus 9,5 Tage) und ggf. auch Intensivaufenthalt (plus 2,2 Tage) und wurden häufiger invasiv beatmet (15% vs. 5,2%). Die Mortalität war in der Gruppe der Patienten mit BSI durch MRGN tendenziell, aber nicht signifikant erhöht.

Aus den zitierten Daten könnte vorschnell abgeleitet werden, dass Erreger mit speziellen Resistenzen und Multiresistenzen (MRE) [62], [63] in der Kinderonkologie von untergeordneter Bedeutung sind und keinen erkennbaren Einfluss auf den Verlauf und den Ausgang von Blutstrominfektionen haben. Dies wäre allerdings eine für die Patienten gefährliche Fehleinschätzung. Auch in der Kinderonkologie gibt es Patienten, die eine Vielzahl bekannter Risikofaktoren für den Nachweis von MRE aufweisen [67], [68], unter denen der Verlegung aus Kliniken in Hochrisikoländern ein besonderer Stellenwert zukommt. Insbesondere gilt dies bei Kindern aus Ost- und Südeuropa (auch: Syrien u.a. arabische Länder, Nordafrika).

Des Weiteren gibt es Publikationen, die auf ein erhöhtes Risiko eines komplizierten Verlaufes bei kinderonkologischen Patienten hinweisen, deren BSI durch einen gegen die empirische Primärtherapie resistenten Erreger verursacht wird [69], [70], [66].

Extrem beunruhigend sind aktuelle Berichte aus kinderonkologischen Zentren in Italien, in denen sich bestimmte 4 MRGN [63] P. aeruginosa-Isolate auszubreiten scheinen [71], [72]. Caselli et al. fanden in einem multizentrischen italienischen Survey (2000–2008) in 12 Zentren 127 kinderonkologische Patienten mit einer durch P. aeruginosa verursachten BSI. In 31% handelte es sich um 4 MRGN-Isolate. Die Letalität betrug insgesamt 19,6% (25/127); an den 4 MRGN-Infektionen verstarben 36% der Patienten (14/39) versus 13% (11/88) bei den Infektionen ohne Multiresistenz. Das Vorhandensein einer 4 MRGN war in der multivariaten Analyse der einzig identifizierbare signifikante Risikofaktor für einen fatalen Ausgang [72].

Cioffi Degli Atti et al. [71] beschreiben einen Ausbruch von Carbapenemase-positiven, phänotypisch 3 bzw. 4 MRGN P. aeruginosa, die insgesamt bei 27 Patienten nachgewiesen wurden. Bei 12 dieser Kinder kam es zu einer Sepsis, bei 6 zu anderen Infektionen, 9 waren lediglich besiedelt (Infektionsrate 67%). BSI traten v.a. bei den Patienten mit hochgradiger Granulozytopenie auf. Acht von 12 Kindern mit BSI verstarben infolge der Infektion (Letalität 67%). Aktive Surveillance und zusätzliche Barrieremaßnahmen konnten die Inzidenz der Erstnachweise von 0,72 auf 0,34 pro 1000 stationäre Patiententage senken. Die Autoren schlagen vor dem Hintergrund der hohen Nachweisrate von MRGN in Italien vor, alle Patienten bei Aufnahme auf eine intestinale Besiedlung mit MRGN zu untersuchen.

Einmal mit MRGN (meist im Darm) kolonisierte Kinder bleiben über die gesamte Dauer der intensiven immunsuppressiven Therapie besiedelt; ein erwiesenermaßen wirksames Regime zur Dekolonisierung gibt es bisher nicht. Insofern müssen aus solchen Resultaten (neben individualmedizinischen Konsequenzen, v.a. zur bestmöglichen empirischen Therapie bei Fieber) [73] krankenhaushygienische und infektionspräventive Maßnahmen abgeleitet werden [68], [74]. In diesem Kontext gibt es für die spezielle Behandlungssituation in der Kinderonkologie noch zahlreiche offene Fragen.

Bakterielle BSI können in Phasen der ausgeprägten Immunsuppression das Leben der Patienten akut gefährden [75]. Sie erfordern eine sofortige stationäre Aufnahme und intravenöse Antibiotikatherapie [76], [77], [78], wodurch die Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien (im Vergleich zu Kindern ohne eine solche Infektion) beeinträchtigt wird [79], [80].

Des Weiteren erhöhen sie die Behandlungskosten bei sehr konservativer Kalkulation um mindestens 4400 € pro Ereignis [81], [82]. Die empirische (kalkulierte) und (bei positiver Blutkultur) die gezielte Therapie von BSI steigert den Selektionsdruck auf bakterielle Erreger mit speziellen Resistenzen und Multiresistenzen in kinderonkologischen Abteilungen [83], [84], [85]. Sie erhöht beim individuellen Patienten das Risiko einer C. difficile-assoziierten Enterokolitis [86]. Außerdem kann jede BSI zu einer relevanten Verzögerung der Chemotherapie führen, was sich möglicherweise ungünstig auf die Gesamtprognose auswirkt.

Bei einem einlumigen System (einlumiger Broviac oder Port) wird in der Regel sofort nach Abnahme des ersten Blutkultursets [Ein Blutkulturset entspricht einer aeroben und einer anaeroben Blutkulturflasche.] mit der empirischen antibiotischen Therapie begonnen [75], ein zweites Blutkulturset wird oft erst im Verlauf nach 12–24 Stunden abgenommen. Die Interpretation von Blutkulturen mit Nachweis von Hautflora (z.B. CoNS, Corynebakterien, Propionibakterien) ist daher aus der Perspektive der Infektionssurveillance bei einem erheblichen Teil aller kinderonkologischen Patienten mit BSI eine Herausforderung. Das von der CDC 2008 eingeführte Paradigma der zweiten positiven und „zeitlich unabhängig entnommenen“ Blutkultur [87] wird bei Fieber in Neutropenie oft nicht vor Einleitung der empirischen Therapie erfüllt. Kann einer der oben genannten Erreger nur in einem initial abgenommenem Blutkulturset nachgewiesen werden, wird diese Bakteriämie nach den CDC-Kriterien trotz des Vorhandenseins von Risikofaktoren (CVAD) als nicht relevant eingestuft.

Es ist erwiesen, dass sich der Anteil positiver Blutkulturen bei kinderonkologischen Patienten durch die parallele Abnahme zentral- und periphervenöser Blutkulturen um 12% [88] bis 18% [89] erhöhen lässt.

Trotzdem ist die Abnahme von parallelen Blutkulturen nach den aktuellen GPOH-Empfehlungen nicht obligat [18], [90].

Durch die ‚fehlende‘ zweite positive Blutkultur für BSI mit Nachweis von Hautflora wurden bei Kelly et al. [10] nach der US-amerikanischen Definition [87] ein erheblicher Anteil aller CA-BSI nicht mehr gezählt; demnach fanden sich in der Erregerliste CoNS nicht mehr an erster, sondern nur noch an 4. Stelle (hinter Enterokokken, S. aureus und VGS) mit einem Gesamtanteil von 7%. Bei Choi et al. reduzierte sich die Zahl der erfassten BSI nur durch die Änderung dieser Definition um 18,6% [91].

Immer dann, wenn bei Fieber in der Blutkultur eines kinderonkologischen Patienten bakterielle Infektionserreger nachgewiesen werden, stellt sich die Frage, ob der CVAD die Quelle der Blutstrominfektion ist. Da meistens nur ein aus dem CVAD abgenommenes Blutkulturset vorliegt, kann eine differential time to positivity (DTP, siehe unten) nicht ermittelt werden [89]. Die meisten BSI werden in situ (über den liegenden CVAD) behandelt [92], [76], so dass die Spitze des CVAD nicht (oder erst nach einer bereits begonnenen in situ Therapie) [51] für eine semiquantitative mikrobiologische Untersuchung zur Verfügung steht [93].

Vor der aseptischen Abnahme aus dem CVAD wird – wie bei jeder anderen Blutentnahme auch – eine sorgfältige alkoholische Desinfektion des Katheterhubs durchgeführt [95], [18], [96]. Wenn es sich um ein mehrlumigen Broviac handelt, werden aus beiden Schenkeln eine aerobe und eine anaerobe Blutkultur entnommen [97], [98]. Nur in 7% aller 29 GPOH-Zentren, die 2013 an einem multizentrischen Survey teilgenommen haben [19], werden spezielle mikrobiologische Verfahren wie eine quantitative Auswertung von Blutkulturen oder eine Bestimmung der DTP eingesetzt. Bei dieser Methode werden zeitnah vor Beginn der Antibiotikatherapie sowohl aus dem CVAD als auch periphervenös Blutkulturen entnommen (gleiche Menge pro Flasche; exakte Dokumentation der Abnahmezeit) und in Bezug auf den Transport und die Bebrütung gleich behandelt. Der Blutkulturautomat dokumentiert Datum und Uhrzeit des ersten Signals, das ein Wachstum in der Flasche anzeigt. Ist bei diesem Verfahren die Blutkultur aus dem CVAD mindestens zwei Stunden vor der periphervenös entnommenen Blutkultur positiv (Latenz zwischen Abnahmezeitpunkt und erstem Signal), weist dies auf den CVAD als Quelle der BSI hin [99]. Chen et al. fanden bei onkologisch behandelten Kindern und Erwachsenen [100] eine Sensitivität der DTP von 83% für Infektionen, die vom Gefäßkatheter ausgehen (CR-BSI).

In einer prospektiven Studie aus Aarhus (Dänemark) wurden zwischen April 2008 und Dezember 2012 bei kinderonkologischen Patienten mit Fieber insgesamt 654 gepaarte Blutkulturen (aus dem VCAD und periphervenös) abgenommen. Auf diese Weise wurden insgesamt 112 Blutstrominfektionen diagnostiziert (17% aller Fieberepisoden), von denen mittels der DTP-Methode 64 (57%) als CR-BSI ausgewiesen wurden. Umgekehrt bedeutet dies jedoch, dass der CVAD in 43% wahrscheinlich nicht die Quelle der BSI war [89].

Die DTP setzt einen rückläufigen CVAD und ein strikt standardisiertes Vorgehen in Bezug auf die Blutmenge pro Flasche, die Dokumentation der Abnahmezeit sowie die Lagerung und den Transport der Blutkulturen voraus. Nicht alle Ergebnisse der DTP sind eindeutig (mehr als 2 h Differenz).

Im Unterschied zu einer vergleichenden quantitativen Auswertung von Blutkulturen ist diese Methode jedoch nicht mit einem erheblichen Mehraufwand an Zeit und mikrobiologischem Fachpersonal verbunden. Zusammengefasst ist die DTP die praktikabelste Methode, den CVAD bei einer in situ Therapie (ohne Explantation) als Quelle einer Bakteriämie zu identifizieren oder auszuschließen. Sie ist jedoch in der Kinderonkologie aufgrund mangelnder Akzeptanz bei Patienten und Behandlungsteam nicht durchsetzbar.

• Auffiebern des Patienten unmittelbar nach dem Spülen des Katheters;
• anhaltend oder rezidivierend positive Blutkultur aus dem CVAD (gleicher Erreger) trotz in situ Antibiotikatherapie;
• prompte Entfieberung des Patienten nach einem Ethanol-Block [51], [101] oder nach Explantation des CVAD.

Kann der CVAD als Quelle der BSI gesichert werden, spricht man von einer vom Gefäßkatheter ausgehenden Infektion (catheter-related BSI). Wenn keine besonderen mikrobiologischen Testverfahren zur Sicherung des CAVD als Infektionsquelle eingesetzt wurden (DTP, siehe oben) und es sich nicht um eine BSI handelt, die von einem klinisch oder mikrobiologisch gesicherten Infektionsfokus an anderer Stelle ausgeht, entsprechen die meisten BSI bei kinderonkologischen Patienten den Kriterien einer primären Gefäßkatheter-assoziierten Infektion (catheter-associated-BSI). In der angloamerikanischen Terminologie werden diese Infektionen als ‚central line-associated bloodstream infection (CLABSI)‘ ausgewiesen. Prinzipiell handelt es sich um laborbestätigte Ereignisse mit positiver Blutkultur. Bei kinderonkologischen Patienten mit Fieber, Granulozytopenie und Mukositis kann sehr häufig kein ‚sonstiger Fokus‘ als Quelle der Bakteriämie gesichert werden.

Auch bei gut trainiertem Surveillance-Personal besteht dann eine erhebliche Unsicherheit in der Zuordnung (CA-BSI vs. sekundäre BSI), v.a. bei den Erregern, die aus klinisch-onkologischer/infektiologischer Sicht von den entzündeten Schleimhäuten des granulozytopenischen Patienten ausgehen [102]. Die Definition der CA-BSI führt im Interesse der Erfassung möglichst aller BSI bei kinderonkologischen Patienten zu einer hohen Sensitivität, ein erheblicher Anteil dieser mit dem Gefäßkatheter assoziierten Infektionen geht jedoch nicht vom CVAD aus. Der Definition mangelt es an Spezifität [87] in der hier betrachteten besonderen Patientenpopulation [103], [104]. Insofern stellt sich die Frage, welchen Nutzen die Kategorie CA-BSI für die Surveillance von Blutstrominfektionen bei kinderonkologischen Patienten hat.

In einer kürzlich publizierten multizentrischen Surveillancestudie von Ammann et al. [6] zeigte sich, dass bei CA-BSI die Rate der im Verlauf der BSI explantierten CVADs mit 5% nahezu genauso hoch war, wie bei den sekundären Bakteriämien (4%). Im Unterschied dazu wurden bei CR-BSI 26% der CVADs im Verlauf der Infektion nicht-elektiv entfernt. Wendet das mit der Surveillance beauftragte Hygienefachpersonal die Standarddefinitionen (CA-BSI) konsequent an, führt dies unweigerlich zu einem Konflikt mit dem klinischen Urteil des kinderonkologischen Behandlungsteams [105], [104]. Dies und die Vielzahl der in klinischen Studien verwendeten Definitionen [106] hat zu der Forderung geführt, die Definitionen für BSI bei onkologischen Patienten zu verbessern und zu vereinheitlichen [107].

In diesem Kontext ist weder in den CDC-Definitionen noch in den KISS Definitionen eine feste Zeitgrenze festgelegt worden. US-amerikanische Autoren [109], [110], [111] haben eine solche Zeitgrenze definiert (ambulant erworben: Symptombeginn oder Abnahme der ersten Blutkultur weniger als 48 Stunden nach der stationären Aufnahme und länger als 48 Stunden nach Entlassung). Die Spezifität einer solchen Definition ist fraglich in einer Patientenpopulation, die während der intensiven Therapie ständig zwischen ambulanter und stationärer Versorgung wechselt [10], [11], [109], [111]. Wir können nicht mit Sicherheit sagen, wann die bakterielle Kontamination des Katheterhubs oder -lumens erfolgt ist. Selbst wenn es in der onkologischen Ambulanz beim Spülen des Gefäßkatheters nach einer Bluttransfusion geschehen ist, erfüllt die nachfolgende Infektion bei einem ambulanten Patienten die Kriterien einer nosokomialen Infektion nach dem (deutschen) Infektionsschutzgesetz [62], [112].

Das Risiko einer CA-BSI ist – bemessen an der Infektionsrate pro 1000 Anwendungstage – während des stationären Aufenthaltes um den Faktor 8 erhöht [2], [9], wahrscheinlich auch weil bei den stationär behandelten Patienten deutlich mehr Manipulationen am Katheter bzw. am Infusionssystem erfolgen und ein höherer Anteil dieser Patienten eine Granulozytopenie und eine schwere Mukositis mit parenteraler Ernährung und Morphin-Dauerinfusion aufweist. Rinke et al. haben eine vergleichende Studie publiziert [111], die in 22 Monaten bei insgesamt 319 kinderonkologischen Patienten alle BSI erfasste. Insgesamt kam es im Beobachtungszeitraum zu 55 ambulant erworbenen CA-BSI (Infektionsrate 0,65/1000 Anwendungstage; 95%-Konfidenzintervall CI95 0,49–0,85) sowie zu 19 CA-BSIs bei stationären Patienten (Infektionsrate 2,2 pro 1000 Anwendungstage; CI95 1,3–3,4). Unter den Patienten mit ambulant erworbener CA-BSI mussten 13% intensivmedizinisch behandelt werden und bei 44% wurde der CVAD im Verlauf der Infektion explantiert.

Wie in zahlreichen anderen Studien war das Risiko einer BSI beim externalisierten getunnelten Hickman/Broviac CVAD im Vergleich mit dem voll implantierten Port deutlich erhöht (relative Infektionsrate 20,6; CI95 7,6–69; P<0.001). Weitere unabhängige Risikofaktoren waren eine Knochenmarktransplantation in den letzten 100 Tagen (Odds ratio OR 16, CI95 1,1–264), eine vorausgegangene CA-BSI (OR 10, CI95 2,5–43) und ein Abstand zur Katheterinsertion von weniger als 4 Wochen (OR 4,2; CI95 1,0–17). Obwohl aufgrund der kumulativ deutlich höheren Zahl an ambulanten ‚Anwendungstagen‘ die ambulante Infektionsrate um den Faktor 3,4 niedriger ist (0,65 vs. 2,2/1000 Anwendungstage) war die absolute Zahl der ambulant erworbenen BSI 2,9-mal höher als die der stationären Ereignisse (55 vs. 19). Auch bei Allen et al. war im Beobachtungszeitraum die absolute Zahl der ambulant erworbenen BSI höher (41 vs. 17) [9]. In der aktuellsten multizentrischen Oncoped Surveillancestudie waren 43% der Patienten (mit einer Zeitgrenze von 72 Stunden) vor dem Ereignis in ambulanter Behandlung [6].

Um dem Problem der mangelnden Spezifität der Definition von CA-BSI bei onkologischen Patienten zu begegnen und neben der Granulozytopenie auch die Risikofaktoren GVHD und Chemotherapie-induzierte Mukositis (Translokationen) [29] einzubeziehen, wurde in den USA in den letzten Jahren eine neue Definition für eine sogenannte „Mucosal Barrier Injury Laboratory-Confirmed Bloodstream Infection“ (MBI-LCBI) entwickelt. Ausgehend von Erregerprofilen bei Patienten mit schwerer Mukositis oder mit GVHD des Gastrointestinaltraktes nach allogener Stammzelltransplantation (SCT) [30] wurden von Onkologen, Infektiologen und Surveillance-Fachpersonal Kriterien für eine solche Infektion projektiert [116], in einem Feldversuch mit 38 Kliniken evaluiert [117] und schließlich in modifizierter Form eingeführt und angewendet [118]. In der Erprobungsphase wurden einige wesentliche Limitationen der neuen Definition deutlich [117]. Zum einen gab es in vielen Zentren keine detaillierte quantitative Zählung der Granulozyten, wenn ein bestimmter Mindestwert (z.B. 300/µl=0,3x10⁹/L) unterschritten wird [119]. Daraus resultierte letztendlich das Kriterium für die Granulozytopenie von <500/µl (<0,5x10⁹/L) über mindestens 2 Tage im zeitlichen Kontext mit der BSI [117]. Interessanterweise konnte kürzlich ein Konsortium aus 45 internationalen Experten zu Infektionen in der Kinderonkologie keinen Konsensus (Delphi-Verfahren, mehr als 80% Übereinstimmung) in Bezug auf die Frage erzielen, welche absoluten Werte hier als Grenze für eine „Granulozytopenie“ eingesetzt werden sollen [120]. Zum anderen war die Dokumentation von Symptomen, die dem Eintrittskriterium einer schweren GVHD des Darmes (Grad III–IV) zugeordnet werden können (v.a. Ausmaß der Diarrhoe in Liter/Tag), in 55% der Patientenkurven unvollständig. In 47% erfolgte keine schriftliche Dokumentation des GVHD-Schweregrades durch die behandelnden Onkologen [121]. Hier stellt sich auch die Frage, unter Bezug auf welchen Standard dies erfolgen soll. In klinischen Studien kommen meist die „Common Terminology Criteria for Adverse Events“ (CTCAE) zur Anwendung (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html). Die am besten geeignete Einteilung des Schweregrads einer GVHD ist immer noch Gegenstand intensiver internationaler Diskussionen unter den Transplanteuren [122]. Patienten mit schwerer GVHD erhalten nicht nur Immunsuppressiva zur Therapie der GVHD, sondern auch motilitätshemmende Medikamente (z.B. Morphin, Loperamid und weitere), was therapeutischen Einfluss auf das Ausmaß der Diarrhoe nimmt („mehr als 1 L pro Tag oder mehr als 20 ml/kg/Tag bei Kindern und Jugendlichen“).

Letztendlich hat dieser Versuch einer Neudefinition im Sinne einer „selbsterfüllenden Prophezeiung“ dazu geführt, dass ein erheblicher Anteil aller primären bei onkologischen Patienten dokumentierten BSI nicht mehr den CA-BSI, sondern der Gruppe der MBI-LCBI zugeordnet wurden. Dies waren bei See et al. [117] zum Beispiel 37% aller primären BSI und 45% aller in 10 onkologischen Spezialkliniken dokumentierten BSI (unter diesen auch 2 pädiatrische Zentren). Dabei war das Kriterium der Granulozytopenie in 91% der Fälle zielführend, nur in 9% handelte es sich um Patienten mit GVHD nach allogener SCT.

Bei Metzger et al. [118] verschiebt sich diese Korrelation noch ausgeprägter: von 66 primären BSI ohne sonstigen Infektionsfokus wurden letztlich vollkommen protokollgerecht 47 (71%) der MBI-LCBI-Kategorie zugewiesen; nur 19 (29%) verblieben in der Kategorie der CA-BSI. Auch hier war die Granulozytopenie als Kriterium zielführend, in der MBI-LCBI-Gruppe hatten nur 9% eine GVHD (‚any grade‘) und nur 40% eine Mukositis (‚any grade‘). Spitzenreiter im Erregerspektrum bei den MBI-LCBI waren E. coli (32%), Enterococcus faecium (30%) und VGS (21%) während in der Non-MBI-LCBI-Gruppe S. aureus (26%), CoNS (21%) und P. aeruginosa (16%) dominierten. Auch hier wurde die große Mehrzahl der Ereignisse der Kategorie MBI-LCBI aufgrund der Granulozytopenie zugeordnet (94%), nur bei 6% führte eine im Vorfeld durchgeführte SCT mit akuter GVHD zur Einordnung in die MBI-LCBI-Kategorie. Wie wirkte sich dies auf die Infektionsraten aus? Ohne die Kategorie MBI-LCBI lag die Infektionsrate bei 3,21 BSI/1000 Anwendungstage, mit MBI-LCBI nur noch bei 0,6/1000 Anwendungstage. Somit wurde die CA-BSI Rate allein durch eine Änderung der Definitionen um den Faktor 5,4 gesenkt (nur noch 6 von 32 Ereignissen wurden als CA-BSI ausgewiesen). Erstaunlicherweise bestand bei 47% der Non-MBI-LCBI-Patienten ein Mukositis (‚any grade‘) und in beiden Gruppen wurde die Mehrzahl aller zentraler Gefäßkatheter im zeitlichen Zusammenhang mit der Infektion entfernt (MBI-LCBI-Gruppe 64%, Non-MBI-LCBI-Gruppe 74%). Während in der signifikant seltener granulozytopenischen Non-MBI-LCBI-Gruppe alle Patienten die Infektion überlebten, verstarben 15% der Patienten in der MBI-LCBI-Gruppe im zeitlichen Kontext der Infektion (P=0,18). Bei den Non MBI-LCBI-Patienten mit Granulozytopenie (74%) war in der Regel die in der Blutkultur nachgewiesene Erregerspezies ausschlaggebend für die Zuordnung (nur bestimmte Erreger lassen eine Einordnung in die Kategorie MBI-LCBI zu).

Wohlwollend kann man die Einführung und die praktische Implementierung der CDC-Definition für MBI-LCBI als „Work in Progress“ bezeichnen [119]; leider wird hier eine wenig spezifische Definition (CA-BSI) durch eine andere, ebenfalls sehr unspezifische Definition (MBI-LCBI) ersetzt, die zudem einen erheblichen Interpretationsspielraum zulässt [102], [123]. Außerdem bleibt unklar, wie sich Präventionsbündel zur Vermeidung von CR-BSI auf die Rate von MBI-LCBI auswirken [118], weil wahrscheinlich auch ein Teil der MBI-LCBI tatsächlich vom Gefäßkatheter ausgeht.

Besonders eindrücklich wurde dies in einer aktuellen Studie aus der Arbeitsgruppe von Isam Raad aufgezeigt [31]. Diese retrospektive Analyse befasste sich explizit mit BSI, die durch vergrünende Streptokokken (VGS) hervorgerufen wurden (n=82). Bei Fieber wurden peripher und zentralvenös Blutkulturen abgenommen und quantitativ ausgewertet. Wenn die Zahl der Kolonie-bildenden Einheiten (KBE) in der aus dem Gefäßkatheter entnommenen Blutkultur ≥3-mal höher war als in der parallel abgenommenen periphervenösen Kultur, oder wenn die semiquantitative mikrobiologische Analyse der Katheterspitze nach Explantation VGS in einer Keimzahl von mehr als 15 KBE ergab [93], wurde die Infektion zur CR-BSI erklärt. Insgesamt konnten so 27 von 82 VGS Bakteriämien (33%) dem CVAD zugeordnet werden (CR-BSI). Patienten mit einem solchen Ereignis waren signifikant häufiger granulozytopenisch und hatten signifikant häufiger eine Fluorochinolon-Prophylaxe erhalten (in dieser Gruppe fanden sich signifikant häufiger FCH-resistente VGS; 81% vs. 54%). In der CR-BSI Gruppe wurde der CVAD signifikant häufiger im zeitlichen Kontext der Infektion entfernt (22% vs. 2%). Bei Anwendung der neuen MBI-LCBI Kriterien wären 71 (87%) der Patienten der Kategorie MBI-LCBI zugewiesen worden und zwar vorwiegend wegen des Zusammentreffens eines bestimmten Erregers (VGS) mit einer Granulozytopenie [31].

In den USA werden die Definitionen für CA-BSI von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) über das National Health and Safety Network (NHSN) vorgegeben [87]. Es besteht zudem in einigen Bundesstaaten seit 2011 die Pflicht zur Publikation von bestimmten Infektionsraten, u.a. auch von CA-BSI bei Intensivpatienten (auch PICU und NICU) auf öffentlich zugänglichen Webseiten [124]. Dahinter steht, dass es sich bei diesen Infektionen in den meisten Fällen um vermeidbare medizinische Komplikationen handelt [125], [126]. Kliniken mit anhaltend hohen „öffentlich einsehbaren“ Infektionsraten gefährden ihre Reputation und sollen dazu gezwungen werden, mehr in die Prävention zu investieren [127]. Gleichzeitig verweigert einer der wichtigsten Refinanzierer (Centers for Medicare and Medicaid Services; CMS; http://medicaid.gov/) die Erstattung aller Behandlungskosten, die mit der Therapie von CA-BSI auf Intensivstationen einhergehen (pay for perfomance, zero tolerance). Auch dies soll ein sehr konkreter Anreiz dafür sein, mehr für die Prävention solcher Ereignisse zu tun [128]. Aufgrund dieser Rahmenbedingungen geraten diejenigen, die solche Ereignisse definieren, unter erheblichen Druck der Anwender, wenn die Definitionen eine mangelnde Spezifität aufweisen („Ist der CVAD die Infektionsquelle oder nicht?“) [105]. Auf Seiten der Anwender entsteht zudem ein massiver Interessenskonflikt zwischen dem Schutz des Patienten, dem Benchmarking zwischen den Kliniken [129], [130], der Pflicht zur Veröffentlichung und dem drohenden Ausfall der Kostenübernahme.

Die prospektive Surveillance von BSI ist kein Selbstzweck. Sie soll nach dem Grundgedanken des Infektionsschutzgesetzes die Behandler langfristig und nachhaltig dabei unterstützen, BSI zu verhindern, die vom Gefäßkatheter ausgehen. Dies ist eines der wichtigsten Präventionsziele kinderonkologischer Behandlungszentren im Interesse der Patientensicherheit, der Behandlungsqualität und zur besseren Ausnutzung nur begrenzt vorhandener Ressourcen [18], [109], [110], [131], [132].

Dieses Präventionsziel kann u.a. durch die Implementierung von Präventionsbündeln für die Erhaltungspflege von CVAD praktisch angegangen werden. In Tabelle 2 [Tab. 2] sind die bis Ende 2015 publizierten Studien zusammengestellt, in denen Präventionsbündel in der Kinderonkologie zum Einsatz kamen.

Im Unterschied zu pädiatrischen Intensivpflegepatienten mit nicht getunnelten zentralen Venenkathetern [133], [15] liegt bei kinderonkologischen Patenten das Hauptaugenmerk der Präventionsbündel nicht auf der Katheterinsertion [134], sondern auf der Erhaltungspflege [46], denn implantiert wird der CVAD in der Regel im Operationsaal von einem Kinderchirurgen, oft mit einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe.

Aspekte der Erhaltungspflege (siehe GPOH-Empfehlung von 2013) [18], die im positiven Sinne standardisiert und schrittweise implementiert werden können sind (Auswahl):

• Ganz zuvorderst: eine Verbesserung der Compliance mit der hygienischen Händedesinfektion vor jeder Manipulation am CVAD [135].
• Der Einsatz von Octenidin- oder Chlorhexidin-haltigen Antiseptika an der Eintrittsstelle eines Broviac (z.B. Octenidin plus Phenoxyethanol), bei der Hautantisepsis vor Punktion eines Ports (z.B. Octenidin oder Chlorhexidin plus Isopropanol) und am Katheter-Hub / an Dreiwegehähnen oder an einem nadelfreien Konnektionsventil vor und nach jeder Manipulation (z.B. Octenidin oder Chlorhexidin plus Isopropanol).
• Aseptisches Vorgehen beim Verbandswechsel an der Broviac-Eintrittstelle.
• Das Spülen eines nicht in Gebrauch befindlichen Broviac-Katheters nur einmal pro Woche und der Verzicht auf das regelmäßige Spülen eines ruhenden Ports.
• Die Verwendung von vorkonfektionierten NaCl 0,9% Spülspritzen mit sterilem Inhalt.
• Eine Reduktion des Routine-Systemwechselintervalls (komplettes Infusionssystem inklusive aller Verlängerungen, Zuleitungen, Filter und Konnektionsventile) auf 96 Stunden (Ausnahmen: fetthaltige parenterale Ernährung und Blutprodukte).
• Schulung, Training und Kontrolle in Bezug auf die aseptische Rekonstitution / Zubereitung von Infusaten auf der Station / in der onkologischen Ambulanz; wenn möglich: Herstellung komplexer Infusionslösungen in der Klinikapotheke.
• Bei anhaltend hohen CR-BSI Raten ggf. zusätzlich: Einsatz von Chlorhexidin-freisetzenden Pflastern an der Eintrittsstelle des Broviac [136], [137] oder Einsatz von antimikrobiellen Blocklösungen [138], [101].
• Unklar: Ganzkörperwaschung mit Chlorhexidin- oder Octenidin-haltigen Waschlösungen bei Stammzelltransplantierten oder Patienten mit sehr lang anhaltender Granulozytopenie (z.B. in der AML-Induktionstherapie).

Hierzu bedarf es:

• Möglicherweise bei einem Teil der Mitarbeiter einer Änderung ihrer subjektiven Perspektive („BSI sind keine schicksalhaften Ereignisse, sondern zum Teil vermeidbare Komplikationen und ich bin dafür persönlich mit verantwortlich“),
• gemeinsamer Festlegungen (Pflegepersonal, Ärzte, Hygienefachpersonal) in Standard-Arbeitsanweisungen, die für alle gültig sind,
• Vermittlung von Wissen, praktisches Training zum Erwerb von hygienisch korrekter Handlungsabläufe (ggf. erst an einem Dummy),
• einer regelmäßige Qualitätskontrolle im klinischen Alltag [144], [145],
• eines besonderen Engagements der vor Ort verantwortlichen Führungskräfte [146].

Ganz ohne Zweifel werden Präventionsbündel langfristig nur dann vollständig umgesetzt, wenn durch hierfür autorisiertes Personal (Mitarbeiter aus dem Pflegteam) eine regelmäßige Überprüfung der Compliance erfolgt (Monitoring, ggf. auch häufige Begleitung auf Station durch das Hygienefachpersonal) und dieses Monitoring von Anfang an fester Bestandteil des Gesamtkonzeptes ist. Wichtig ist die schnelle Rückmeldung von mangelnder Compliance, aber auch die Hervorhebung guter Compliance bei den Mitarbeitern (siehe Tabelle 2 [Tab. 2]).

In einigen Studien wird inzwischen auch eine Ganzkörperwaschung von kinderonkologischen Hochrisikopatienten (meist nach Stammzelltransplantation) mit Chlorhexidin-haltigen Waschtüchern empfohlen [91], [132]. Dieses aus der Intensivmedizin übernommene Vorgehen [139], [140], [141] wird in Deutschland bisher vorwiegend zur Reduktion der Erregerdichte bzw. zur Dekolonisation bei Patienten eingesetzt, die mit bestimmten MRE kolonisiert sind [142], [143]. Es ist bisher nicht klar, wie sich diese Strategie langfristig im Gesamtkonzept der Infektionsprävention bei hochgradig immunsupprimierten Kindern und Jugendlichen einordnen wird [21]. In den Studien von Choi et al. und Duffy et al. handelte es sich um Patientenkollektive mit einem hohen Anteil an allogen transplantierten Kindern und Jugendlichen, bei denen möglicherweise der Chlorhexidin-Waschung (in Deutschland auch mit Octenidin-haltiger Waschlösung möglich) eine andere Rolle zukommt als unter einer konventionellen Chemotherapie [91], [132].

Tatsächlich ist es in der Kinderonkologie aufgrund der in solche Untersuchungen konsekutiv eingebrachten Patientenzahl in einer monozentrischen infektionsepidemiologischen Studie auch mit ausgefeilten Methoden der medizinischen Statistik (z.B. Analyse unterbrochener Zeitserien) [147] kaum möglich, in einem überschaubaren Zeitraum (<36 Monate) eine statistisch signifikante Senkung von Infektionsraten nachzuweisen [110]. Auf der Grundlage eigener monozentrischer Resultate aus Homburg [148] müssten für ein signifikantes Resultat mit einer statistischen Power von 80% (zweiseitiger Chi-Quadrat-Test, p<0,05) prospektiv mehr als 400 Patienten eingeschlossen werden. Dies eröffnet zwar Perspektiven für multizentrische Studien unter dem Dach der GPOH; allerdings müsste zuvor eine weitgehende Vereinheitlichung der Präventionsbündel in den teilnehmenden Zentren erreicht werden [19], [149].

Ausgehend von den hier vorgelegten Daten und Interpretationen der bis heute verfügbaren Studien schlagen die kinderonkologischen/kinderinfektiologischen Autorinnen und Autoren dieser Übersicht einige Grundmerkmale für die Neukonzeption eines Erfassungsmoduls (Registers) zur Surveillance von Blutstrominfektionen in der pädiatrischen Onkologie vor. Allerdings ist die diesbezügliche Diskussion in der Arbeitsgruppe des Nationalen Referenzzentrums (inklusive der beratenden Kliniker und Wissenschaftler aus der Kinderonkologie) für die Surveillance von nosokomialen Infektionen noch nicht abgeschlossen.

Zielführend für die Konzeption muss vor allem die Frage sein, welche Daten die Anwender (kinderonkologische Behandlungszentren) benötigen um ihren Dokumentationspflichten nach § 23 IfSG in sinnvoller und konstruktiver Weise nachzukommen (z.B. Device-assoziierte Infektionen, Erreger mit besonderen Resistenzen) [62] und um die Wirksamkeit eines vor Ort implementierten Präventionsbündels in der Vermeidung von CR-BSI langfristig zu überprüfen. Dabei spielen naturgemäß im klinischen Alltag und im Sinne einer nachhaltigen Konzeption Kosten-Nutzen-Abwägungen für die Zuordnung des vorhandenen Personals eine wichtige Rolle. Es kann hier – was die Anzahl der zu erfassenden Items angeht – nicht um eine primär wissenschaftlich orientierte Studie gehen, sondern es muss ein Kompromiss gefunden werden zwischen dem, was unbedingt wissenswert, und dem, was arbeitstäglich machbar ist.

Die Teilnahme der Zentren soll freiwillig bleiben, wobei sie vom Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) ausdrücklich befürwortet wird und in Zukunft ein Qualitätsmerkmal für GPOH-Zentren darstellt. Eine Klinik oder Abteilung kann nur teilnehmen, wenn die ärztliche, administrative und pflegerische Leitung dieser Teilnahme ausdrücklich und schriftlich zugestimmt hat.

Vorab sollen in der Klinik die erforderlichen personellen/zeitlichen Ressourcen ermittelt und von der Krankenhausadministration bereitgestellt werden.

Alle an der prospektiven Erfassung teilnehmenden Zentren stellen Informationen zur Zahl der stationären Behandlungsplätze und ggf. auch zu weiteren Strukturmerkmalen zur Verfügung (z.B. Anzahl der Neudiagnosen und der autologen Transplantationen; lokaler Einsatz von Präventionsbündeln).

Eingeschlossen werden (anonymisiert) alle kinderonkologischen Patienten bis zum 21. Lebensjahr, die einen CVAD haben, der regelmäßig genutzt wird (konventionelle Chemotherapie oder Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation, Strahlentherapie).

Den Koordinatoren des neuen Erfassungsmoduls in den Kliniken sollte eine Word-Vorlage als Template für einen internen Standard zur Blutkulturdiagnostik zur Verfügung gestellt werden, nach dem weiterhin die Abnahmen beim fiebernden Kind aus dem CVAD erfolgt (sorgfältige Desinfektion des Hubs, Entfernung von nadelfreien Konnektionsventilen vor Abnahme, Mindestblutmengen, Blutkultursets aerob und anaerob, aus allen Lumina usw). Vor Ort soll es zu diesem essentiellen kritischen Kontrollpunkt eine schriftliche Vereinbarung geben, über deren Inhalt die ärztliche Direktion des teilnehmenden Zentrums entscheidet.

Erfasst werden sollten alle Blutkultur-positiven (Labor-bestätigten) Blutstrominfektionen. Die ungefilterte Basisliste aller positiven Blutkulturen, an der sich das für die Datenerfassung zuständige Personal orientiert, liefert monatlich die Mikrobiologie [150]. Erfasst werden alle BSI, bei denen die behandelnden Ärzte die positive Blutkultur nicht als Kontamination einstufen. Wenn es nach Einschätzung der behandelnden Kinderonkologen Hinweise auf einen sonstigen Infektionsfokus gibt, sollten hierzu zusätzliche Angaben gemacht werden können.

Auch wenn vor Beginn der empirischen Therapie nur ein Blutkulturset (eine aerobe und eine anaerobe Blutkulturflasche) aus dem CVAD (oder bei nicht rückläufigem CVAD periphervenös) entnommen wurde, kann eine BSI erfasst werden, insofern ein obligat oder fakultativ pathogener Erreger isoliert wird (hierzu zählen bei kinderonkologischen Patienten auch vergrünende Streptokokken – VGS – und Enterokokken) oder wenn

• beide Flaschen eines Blutkultursets innerhalb von 48 Stunden nach Abnahme positiv für einen Erreger der Hautflora sind (z.B. CoNS) und/oder
• die behandelnden Ärzte die nachgewiesenen Erreger nicht als Kontamination bewerten (die gezielte antibiotische Behandlung nach Mitteilung des Befundes muss auch gegen diese Erreger gerichtet / in vitro wirksam sein).

Alle BSI werden unabhängig davon erfasst, ob sie ambulant oder stationär erworben wurden; die Ereignisse können jedoch als ‚ambulant erworben‘ oder als ‚nosokomial erworben‘ ausgewiesen werden. Auch wenn dies letztendlich eine arbiträre Festlegung bleibt, erscheint zur Unterscheidung dieser Kategorien bei der Auswertung in der Kinderonkologie ein Zeitfenster von 72 Stunden geeignet. Patienten werden mitunter auch während der intensiven Therapie über das Wochenende entlassen bzw. mind. zweimal pro Woche in der Ambulanz gesehen [6]. Durch eine solche Unterscheidung ist es möglich einen einheitlichen Bezug der „stationär erworbenen“ Ereignisse auf 1000 stationäre Patiententage herzustellen (Inzidenzdichte = Anzahl der stationären BSI/stationäre Patiententage x 1000). Die stationären Patiententage müssen monatlich von der Verwaltung zurückgemeldet und in das Modul eingegeben werden.

Die Ergebnisse der Mikrobiologie (nur Blutkultur) sollten wie folgt ausgewiesen werden: Erregerspezies (maximal 3) [Wie mit polymikrobiellen Bakteriämien umgegangen werden soll, erfordert noch genaue Festlegungen.], spezielle Resistenzen und Multiresistenzen [62], [63] (inklusive einer Penicillin-Resistenz bei den VGS), MRSA, VRE, 2 MRGN NeoPäd [151], 3 und 4 MRGN [63], [74], Fluorchinolon-Resistenz (Cipro- und Levofloxacin) bei gramnegativen Erregern.

Zusätzliche Parameter, die zum Zeitpunkt der Infektion erfasst werden sollen, sind lokal generierter Code zur eineindeutigen Zuordnung eines Patienten (wiederholte BSI?) Lebensalter, Geschlecht, Grunderkrankung, Erkrankungsstatus (Ersterkrankung oder Rezidiv), Therapieprotokoll, vorbestehende Antibiotikatherapie oder Antibiotikaprophylaxe (außer Cotrimoxazol), CVAD-Typ (Broviac oder Port), heimparenterale Ernährung, BSI in der Vorgeschichte, Lokalinfektion am CVAD, wahrscheinliche Quelle der BSI (bei sekundären BSI); Granulozytopenie (Granulozyten <0,5x10⁹/L oder Leukozyten <1x10⁹/L und kein Differentialblutbild verfügbar ±3 Tage zum Ereignis), Mukositis (Mukositis mit der Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung und/oder einer Opiat-Dauerinfusion), GVHD von Haut- und/oder Schleimhäuten, perianale Schleimhautläsionen, Ecthyma gangraenosum [152], [153]. Klinische Parameter, die im Kontext der Blutstrominfektion erfasst werden sollen, sind

• Schweregrad der BSI (Bakteriämie, Sepsis, septischer Schock, septischer Schock mit Multiorganversagen) [25,6,1],
• Adjuvante Ethanol-Blocktherapie [101] (oder andere antimikrobiell wirksame Blocktherapie) [154],
• Explantation des CVAD,
• Ausgang Heilung, Ausgang palliative Behandlung, Ausgang Tod,
• Behandlungstage auf der Intensivstation,
• Dauer der intravenösen Antibiotikatherapie,
• stationäre Behandlungstage ausgehend vom Tag der ersten positiven Blutkultur (falls keine stationäre Entlassung vor der nächsten Therapie können hier die Tage der Antibiotikatherapie der BSI eingetragen werden).

Ebenfalls von erheblichem Interesse ist die Dauer der Granulozytopenie (soweit aus dem Verlauf der Blutbilder ersichtlich).

Fakultativ zu dokumentierende Items:

1.

Empirische Therapie (z.B. Piperacillin-Tazobactam, Meropenem usw.);

2.

Gezielte Therapie (Antibiotikum und Behandlungstage);

3.

Begleitende antimykotische Therapie (nicht Prophylaxe).

In Deutschland sind die Leiter einer kinderonkologischen Abteilung verantwortlich für die Umsetzung des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) und die Vermeidung von nosokomialen Infektionen in ihrem Zuständigkeitsbereich. Neben dieser justitiablen persönlichen Verantwortung sind die ärztlichen Leiter einer kinderonkologischen Abteilung auch aus Gründen der Patientensicherheit und der vernünftigen Allokation von begrenzten Ressourcen unmittelbar daran interessiert, vermeidbare Komplikationen bei den ihnen anvertrauten Patienten zu verhindern.

Das Gleiche sollte auch für die Krankenhausadministration z.B. im Bereich der Personalverwaltung, der Materialbeschaffung und des Qualitätsmanagements gelten. Ohne Führungsqualität (Leadership) [155], [146] im Sinne einer offensiven und nachhaltigen Unterstützung durch die medizinische und pflegerische Leitung kann kein Programm der Infektionssurveillance und Infektionsprävention auf Dauer zum Nutzen der Patienten und der Klinik implementiert werden [156], [157]. Die Erfassung nosokomialer Infektionen nach dem IfSG ist eine zentrale Aufgabe im Qualitätsmanagement jedes kinderonkologischen Zentrums und zudem eine genuine Aufgabe des für die Kinderonkologie vor Ort zuständigen Hygienefachpersonals [158]. Das Hygienefachpersonal soll hierbei von geschulten Mitarbeitern der Abteilung unterstützt werden.

Zeitkontingente für hiermit beauftragte Mitarbeiter im Bereich der Stationen zur Durchführung der gesetzlich geforderten Infektionssurveillance und zur Schulung neuer Mitarbeiter in der Methodik und praktischen Anwendung des Surveillance-Moduls müssen im Krankenhausbudget eindeutig ausgewiesen sein und entsprechend umgesetzt werden.

Sehr wichtig ist eine nachhaltige Information der patientennahen Behandler (Pflegepersonal und Ärzte) über die Methode der Surveillance. Sie können die Arbeit des Erfassungspersonals durch eine vollständige und übersichtliche Dokumentation der erforderlichen Items in der Patientenkurve erleichtern (z.B. Sepsiszeichen, Schweregrad der Infektion, Mukositis, GVHD, Antibiotikatage). Für den Abschluss einer Falldokumentation ist eine elektronisch signierte Prüfung sowohl durch das mit der Datenerhebung beauftragte Personal als auch durch einen hiermit beauftragten Kinderonkologen erforderlich.

Wenn ein solches Erfassungsmodul im Internet auf einer geschützten Plattform verfügbar ist und mit einer entsprechenden Auswertungssoftware zur automatisierten Erstellung von Ergebnisberichten verknüpft wird, kann es dem Behandlungsteam für die bis zum Zeitpunkt der Auswertung abgeschlossen dokumentierten BSI-Fälle alle relevanten Informationen per Knopfdruck zur Verfügung stellen. Hierzu gehört auch die Erreger- und Resistenzstatistik als Bericht für das zuständige Gesundheitsamt (§ 23 IfSG) [62], [159].

Eine solche Auswertung sollte zur Rückmeldung an das Behandlungsteam alle 6 Monate erfolgen. Dabei ist es sehr wichtig, den zeitlichen Verlauf der monatlich errechneten Inzidenzdichte in übersichtlicher Form zu präsentieren. Diese Daten sind nicht für die Schublade gedacht sondern sollen (unbedingt auch im Sinne des 2011 novellierten § 23 des IfSG) [112] im Behandlungsteam gemeinsam mit dem Krankenhaushygieniker und den Mikrobiologen diskutiert werden. Hinzu kommt der Austausch der an der Infektionssurveillance beteiligten kinderonkologischen Zentren untereinander. Hierfür soll von der Studienleitung ein geeignetes Forum im Internet und auch ein jährliches Präsenztreffen mit gezielter Diskussion besonders relevanter Themen der Infektionssurveillance und Infektionsprävention angestoßen werden.

Bei der Diskussion über die Neukonzeption des OnkoKISS-Moduls im Rahmen der GPOH Jahrestagung in Berlin (Charité, 30.05.2015) wurde aus dem Auditorium nachdrücklich vorgeschlagen, parallel mit diesem Modul auch die tatsächliche Personalisierung der kinderonkologischen Zentren zu dokumentieren (Anzahl der examinierten Krankenpfleger/-schwestern pro Arbeitstag) [160]. Damit sollen Zusammenhänge zwischen einer personellen Unterbesetzung (understaffing/overcrowding) und der Inzidenz von BSI dargestellt werden, die in anderen Patientenkollektiven wissenschaftlich gesichert sind.

Qualitätsmanagement (QM) im Gesundheitswesen (Engl. quality improvement in health care) umfasst eine Form des experimentellen Lernens in der klinischen Praxis, die kontinuierliche Entwicklung und Verbesserung von Standards und Arbeitsabläufen als zentralen Bestandteil jeglicher medizinischen Tätigkeit begreift [145], [161]. QM-Aktivitäten setzen hierzu gezielt Maßnahmen ein, von denen nach sorgfältiger Prüfung und Bewertung des verfügbaren Wissens eine relevante Verbesserung der Versorgungsqualität erwartet werden kann.

Zur Objektivierung ihrer Ergebnisse und zur schrittweisen Implementierung ihres Gegenstandes sind sie auf die Erhebung, Auswertung und Rückmeldung patientenbezogener Daten angewiesen, die im Rahmen der klinischen Routineversorgung dokumentiert werden.

Das grundlegende Interesse der Patienten, die bestmögliche Behandlung zu erhalten, impliziert das Einverständnis mit Initiativen, die im Interesse der Patienten auf eine systematische Verbesserung der Versorgungsqualität und -sicherheit abzielen [162].

Wesentliche Merkmale von QM-Aktivitäten (in Abgrenzung von klinischer Forschung, die ausnahmslos einer individuellen Aufklärung und Zustimmung der eingeschlossenen Patienten bzw. ihrer Sorgeberechtigten bedarf) sind folgendermaßen charakterisiert:

• Sie beziehen sich auf vorhandene Standards der medizinischen Versorgung und nutzen lediglich Daten, die in der klinischen Routine dokumentiert werden.
• Sie beinhalten keine spezifische Intervention, von der bekanntermaßen ein relevantes zusätzliches Risiko für die Sicherheit der Patienten ausgeht.
• Der Schutz persönlicher Daten und der Privatsphäre der Patienten ist gewährleistet. Die Datenakquise beinhaltet notwendigerweise die detaillierte Analyse von Einzelfällen durch Mitarbeiter mit einem medizinischen Behandlungsauftrag bzw. Dokumentationspersonal, das an die medizinische Schweigepflicht gebunden ist.
• Die finale Datenauswertung erfolgt anonymisiert.
• Das primäre Ziel der Aktivität ist die Verbesserung der medizinischen Versorgungsqualität und -sicherheit in der teilnehmenden Institution.

Ein konkretes Beispiel für eine solche QM-Aktivität im Bereich der Krankenhaushygiene und Infektionsprävention ist die praktische Implementierung von Präventionsbündeln zur Senkung der Rate von CA-BSI und CR-BSI mit begleitender systematischer Surveillance.

Der hier vorgelegte Expertenentwurf [Wie oben bereits dargestellt muss das finale Protokoll für die Surveillance erst noch im Detail mit dem Nationalen Referenzzentrum abgestimmt werden.] für den Aufbau eines Surveillancemoduls für Blutstrominfektionen in der Kinderonkologie stellt gemäß § 23 IfSG [112] den aktuellen Stand des Wissens zur Verfügung. Sowohl das IfSG als auch die Krankenhaushygieneverordnungen der Bundesländer schaffen einen gesetzlichen Rahmen zur Umsetzung von Präventionsstrategien (Präventionsbündeln) im Rahmen lokaler [163], [164] oder auch multizentrischer QM-Projekte [165]. Sinnvollerweise können die Patienten und ihre Familien bereits im ersten Aufnahmevertrag darüber informiert werden, dass die im Verlauf der regulären Behandlung erhobenen Routinedaten für QM-Projekte zur Überprüfung und ggf. Verbesserung der Behandlungsqualität genutzt werden.

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.